SIRPα/CD47應(yīng)該是一對(duì)大家耳熟能詳?shù)拿庖邫z查點(diǎn)了，與大多數(shù)免疫檢查點(diǎn)不同，SIRPα并不存在于淋巴細(xì)胞表面，而是廣泛表達(dá)于巨噬細(xì)胞、骨髓細(xì)胞的表面的跨膜蛋白。

其胞外區(qū)包含了三個(gè)免疫球蛋白樣的結(jié)構(gòu)域（ Immunoglobulin-like domains ），通過這個(gè)具有多樣性的IgV樣的結(jié)構(gòu)域，SIRPα可與于其配體CD47有效結(jié)合，CD47在廣泛表達(dá)于各組織細(xì)胞中。表達(dá)CD47的細(xì)胞通過其于巨噬細(xì)胞表面的SIRPα的結(jié)合，可以產(chǎn)生“別吃我”信號(hào)，阻止巨噬細(xì)胞的吞噬作用。 

SIRPα就像是巨噬細(xì)胞的安檢裝置，識(shí)別各種細(xì)胞表面的CD47蛋白，吞噬掉異己分子，保護(hù)大家的身體健康。有實(shí)驗(yàn)表明，SIRPα的多樣性是人源造血干細(xì)胞抑制的關(guān)鍵，尤其是在腫瘤抑制方面，SIRPα-CD47的結(jié)合信號(hào)的抑制對(duì)多種腫瘤治療具有顯著效果，許多人都將SIRPα/CD47抗體看成PD1/PD-L1抗體之后，下一代腫瘤免疫抑制劑明星靶點(diǎn)。

圖1. CD47、SIRPα的作用機(jī)制^[1]

目前公開的數(shù)據(jù)顯示，有三種SIRPα的抗體藥物已經(jīng)進(jìn)入臨床研究階段，一種是Celgene Corporation的CC-95251，另一種是ALX Oncology Inc.的ALX148，這兩種抗體藥物處于臨床一期階段。還有Boehringer Ingelheim的ODE-172，該藥已進(jìn)入臨床前階段。后續(xù)越來(lái)越多的SIRPα抗體藥物將會(huì)進(jìn)入到臨床階段，最終造福人類醫(yī)學(xué)事業(yè)。

表1. SIRPα抗體藥物臨床信息^[2]

B-hSIRPA小鼠作為一種檢驗(yàn)SIRPα藥理藥效的有力工具，隨著SIRPα抗體藥物的不斷開發(fā)，后續(xù)將大放異彩。下面就為大家?guī)��?lái)B-HSIRPA小鼠的部分?jǐn)?shù)據(jù)。

 B-hSIRPA小鼠的基本信息

 基因編輯策略

 B-hSIRPA蛋白表達(dá)分析

B-hSIRPA人源化小鼠腹腔細(xì)胞活化及流式檢測(cè)

結(jié)果顯示：在C57BL/6小鼠活化腹腔細(xì)胞里，可檢測(cè)到mSIRPα⁺細(xì)胞。在B-hSIRPα純合鼠活化腹腔細(xì)胞里，可檢測(cè)到hSIRPα⁺細(xì)胞。

但B-hSIRPα純合鼠活化腹腔細(xì)胞里，可檢測(cè)到mSIRPα⁺細(xì)胞，原因可能是anti-mSIRPα抗體交叉識(shí)別hSIRPα。

 人SIRPA抗體體內(nèi)藥效實(shí)驗(yàn)

將小鼠結(jié)腸癌B-hCD47 MC38細(xì)胞（人源化CD47并去除小鼠CD47）移植到B-hSIRPA純合小鼠體內(nèi)建立皮下腫瘤模型，待腫瘤體積約150±50mm3時(shí)將動(dòng)物分組(n=5)。

結(jié)果顯示：不同的人SIRPA抗體對(duì)腫瘤生長(zhǎng)抑制作用不同, 證明B-hSIRPA小鼠是評(píng)估人SIRPA抗體體內(nèi)藥效的有力工具。 A. 腫瘤平均體積±SEM，B. 小鼠平均體重±SEM。

綜上所述，B-hSIRPA純合小鼠是一種評(píng)估人SIRPA抗體體內(nèi)藥效的良好的模式動(dòng)物，目前國(guó)內(nèi)SIRPA/CD47抗體藥物的開發(fā)正在如火如荼的進(jìn)行，百奧賽圖會(huì)繼續(xù)為大家?guī)��?lái)更多的優(yōu)秀模式動(dòng)物。關(guān)于SIRPA/CD47靶點(diǎn)更多的動(dòng)物和細(xì)胞系模型敬請(qǐng)期待。

 參考文獻(xiàn)及信息來(lái)源

1. Chao M P, Weissman I L, Majeti R. The CD47–SIRPα pathway in cancer immune evasion and potential therapeutic implications[J]. Current opinion in immunology, 2012, 24(2): 225-232.

2. clinicaltrials.gov, https://www.clinicaltrials.gov/

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