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生物反應(yīng)器自控知識要點

瀏覽次數(shù):796 發(fā)布日期:2024-6-3  來源:Cytiva思拓凡
隨著工業(yè)化規(guī)模生產(chǎn)工藝在生物制藥領(lǐng)域的快速發(fā)展,企業(yè)不斷追求規(guī);に嚱(jīng)濟(jì)效益,而規(guī);に嚨慕(jīng)濟(jì)效益很大程度上取決于產(chǎn)品質(zhì)量、表達(dá)水平和生產(chǎn)效率。
  
目前超過90%比例的生產(chǎn)工藝仍然應(yīng)用經(jīng)典型控制方法執(zhí)行工藝操作(圖1)。因為生物制藥一次性技術(shù)的普及和數(shù)字化(工藝建模、仿真、計算機(jī)化結(jié)構(gòu)、IIoT (Industrial Internet of things) )的發(fā)展與應(yīng)用,要求工廠具有更高的自動化控制水平。對應(yīng)的設(shè)備具有更精確、更智能的密集型傳感器(圖2),但生產(chǎn)工藝的復(fù)雜性、非線性和數(shù)字化,迫切需要強(qiáng)化工藝過程控制和生產(chǎn)制造,實現(xiàn)工廠“全面集約化”管理新模式。
 
接下來將和大家探討學(xué)習(xí)上游生物反應(yīng)器自控知識,希望能對各位同行有所幫助。
 
 
圖1:經(jīng)典型控制方法
 

圖2:新型架構(gòu)控制方法
 
01 生物反應(yīng)器系統(tǒng)和控制策略概述
 
為了保證最佳的工藝條件,實現(xiàn)符合預(yù)期的目標(biāo)產(chǎn)品,無論設(shè)備的配置、工藝過程,還是過程的擾動,是任何工藝過程控制系統(tǒng)的基本要素。過去人們已經(jīng)研究過工藝過程控制,尤其是工藝擾動。通?梢酝ㄟ^調(diào)整營養(yǎng)物質(zhì)的攝入速率、溫度、壓力、攪拌、pH值、溶解氧濃度和其他關(guān)鍵參數(shù)來控制或糾正反應(yīng)器系統(tǒng)最佳狀態(tài)的偏離情況。此外,開發(fā)集成和智能控制系統(tǒng)并不一定意味著開發(fā)出一個萬無一失的生產(chǎn)工藝,而是更專注于使工藝過程更加穩(wěn)健和高效,能提高目標(biāo)產(chǎn)品的經(jīng)濟(jì)可行性。
 
工藝過程控制和控制策略的最佳選擇很大程度上取決于生物反應(yīng)器的配置(圖3)。隨著制造工藝的進(jìn)步,以及新型生物反應(yīng)器的引入,對復(fù)雜的工藝操作條件需要更強(qiáng)大的控制系統(tǒng)。
 
圖3:典型生物反應(yīng)器組件配置
 
生物技術(shù)工藝過程生產(chǎn)各種各樣的商品,包括食品添加劑、抗體、抗生素和治療性蛋白質(zhì)等藥物,以及可持續(xù)和可再生的產(chǎn)品,如生物燃料和生物柴油。從本質(zhì)上講,盡管生物工藝過程受到許多變量和不可預(yù)測性的因素影響,但精確的控制可以介導(dǎo)工藝過程,使其工藝操作參數(shù)在預(yù)期范圍內(nèi)。雖然生物工藝過程模型的簡化具有可預(yù)測性并有助于控制,但由于過程參數(shù)和代謝的變化,以及突變導(dǎo)致生物工藝過程動力學(xué)的演變,導(dǎo)致模型與預(yù)測的偏差越來越大,生物工藝過程模型(結(jié)構(gòu)化或非結(jié)構(gòu)化)的驗證仍然具有較大挑戰(zhàn)。為了面對這些挑戰(zhàn),工藝控制可以在各個等級被概念化并發(fā)揮作用:設(shè)備/驅(qū)動器等工藝過程等級工廠等級。根據(jù)工藝過程控制需求采用各種控制工藝過程、邏輯算法和策略(表1),必須根據(jù)生物工藝過程的特定需求進(jìn)行定制,同時也需要考慮生物反應(yīng)器設(shè)計特征和操作要求。
 
 表1:發(fā)酵工藝中的單回路變量控制策略
 
02 設(shè)備單元/驅(qū)動器等級 (Device/Activator) 控制
 
驅(qū)動器代表了最基本控制等級。驅(qū)動器等級控制涉及實際工藝場景中的各種控制設(shè)備(如泵、閥門、加熱器和攪拌等)的真實驅(qū)動(圖4)。在工廠中,PID控制器組成大部分工藝過程控制的元件。PID被認(rèn)為是經(jīng)典的控制器,在電氣、航空航天和機(jī)械應(yīng)用行業(yè)中取得了巨大的成功,并且對于線性系統(tǒng)的單信號輸入和輸出非常有效。
 
圖4:驅(qū)動器元件
 
隨著數(shù)字化的進(jìn)步,工程師們將數(shù)字控制概念與PID集成在一起。自適應(yīng)、增益調(diào)整和自調(diào)節(jié)概念已與PID控制方案集成,為工藝過程提供更好的控制架構(gòu)。雖然PID控制器在設(shè)備等級用于控制單個變量,如生物反應(yīng)器的溫度或pH值,但由于高度的非線性動力學(xué),它們無法控制復(fù)雜的生物工藝過程。在這種情況下,前饋 (feed-forward) 工藝過程控制比純粹的反饋控制有更大的靈活性(圖5)。
 
圖5:前饋和反饋控制回路的示意圖
 
03 分布式控制 (DCS) 策略
 
分布式控制策略 (DCS) 是在1970年左右開發(fā)的嚴(yán)格基于微處理器的控制。DCS系統(tǒng)可以整合先進(jìn)的工藝過程控制策略,并建立在PID控制器基礎(chǔ)上。在DCS框架中,主機(jī)用于執(zhí)行2級類型的任務(wù)(ISA 95 Purdue模型),這些任務(wù)基本上是優(yōu)化邏輯算法和高級控制策略,而設(shè)備等級的實際控制則由PID控制器執(zhí)行。由于PID控制器和主控制器之間的通信對于控制系統(tǒng)的無差錯 (error-free) 運行至關(guān)重要,因此開發(fā)了各種數(shù)據(jù)傳輸鏈路、具有糾錯預(yù)防功能的協(xié)議和冗余設(shè)計。實施DCS后,操作員可以從中央控制站 (centralized control stations) 監(jiān)控整個工廠,中央控制站 (centralized control stations) 可執(zhí)行報警記錄和批報告打印,或工藝過程趨勢圖和實時的工藝過程視頻拷貝與存儲。監(jiān)管級控制功能(如PID算法控制)由遠(yuǎn)程控制單元實施,遠(yuǎn)程控制單元還包括數(shù)據(jù)收集和提取功能(過程數(shù)據(jù)存儲,進(jìn)行控制和工藝過程分析)。軟件可與控制器、信號的輸入和輸出進(jìn)行通信和交互。因此,DCS系統(tǒng)改變了工藝過程管理的許多要素,尤其在高級控制方法的廣泛使用方面。
 

自1980年以來,DCS系統(tǒng)的工作效能已成倍增加。在工藝過程控制方面,通信技術(shù)數(shù)字框架的使用穩(wěn)步增長。DCS框架允許實施復(fù)雜高級的控制策略。隨著通信方法的數(shù)字化程度越來越高,大多數(shù)本地控制單元都執(zhí)行A/D (analog-to-digital) 和D/A (digital-to-analog) 的轉(zhuǎn)換。隨著數(shù)字通信技術(shù)的廣泛使用,智能變送器和驅(qū)動器(圖6)變得越來越普遍。這些設(shè)備單元具有自微處理器,可在現(xiàn)場執(zhí)行自動校準(zhǔn)、自變換量程、信號調(diào)理、表征和自診斷功能。使DCS受歡迎的功能是:
 1  使用高速數(shù)據(jù)傳輸和遠(yuǎn)程本地控制單元可降低布線和安裝成本。
 2  減少控制室的控制面板數(shù)量和面積。
 3  操作界面的個性化定制。
 4  由于DCS的模塊化,擴(kuò)展更便捷。
 5  提高控制架構(gòu)的靈活性,在不重新布線的情況下可更新控制。
 6  提高可靠性和冗余性。
 
圖6:智能驅(qū)動器概念示意圖
 
在客戶端-服務(wù)器 (PC) 配置之前,由于缺乏與其他供應(yīng)商產(chǎn)品的互操作(兼容)性,控制系統(tǒng)只能由一家制造商組成,該制造商提供整個工廠自動化系統(tǒng)。在CORBA (Common Object Request Broker Architecture) 和COM (Component object model) 等軟件技術(shù)以及Java/Python等編程語言的幫助下,使得即插即用 (Plug and Play) ”系統(tǒng)成為可能。PC正越來越多地取代控制面板作為操作控制臺,這使得控制系統(tǒng)的數(shù)據(jù)與在PC或局域網(wǎng)上運行的其他控制程序進(jìn)行通信變得更加便捷。組件對象模型 (COM) 的概念與DCS一起引入,為工藝流程和面向數(shù)據(jù)的存儲與分析提供更開放的解決方案(圖7)。這些技術(shù)可以集成來自不同供應(yīng)商的設(shè)備應(yīng)用程序,用以提高整廠設(shè)備的更廣泛控制。
  
圖7:基于DCS系統(tǒng)架構(gòu)控制示意圖
 
04 可編程邏輯控制器 (PLC) 的策略
 
PLC是基于微處理器的器件,執(zhí)行簡單的二進(jìn)制程序邏輯和互鎖控制,經(jīng)過強(qiáng)化和調(diào)整后,適用于工藝控制生產(chǎn)過程。它們被設(shè)計為與硬接線的機(jī)電和電氣繼電器、開關(guān)、按鈕和定時器一起使用。簡單性(邏輯計算)、易調(diào)整和可更改使其能夠在工藝過程工業(yè)中采用,用于評估和執(zhí)行PID邏輯算法,從而取代對硬件專用PID控制器的需求。這些PLC可以處理時序邏輯,并具有為可編程延遲、報警和定時器的觸發(fā)器計時的內(nèi)在能力,以及處理多個信號輸入和輸出的廣泛能力。目前的工業(yè)實踐是以集成方式使用PLCDCS,并單獨規(guī)定操作員執(zhí)行I/O操作(圖8)。
 
 圖8:基于PLC系統(tǒng)架構(gòu)控制示意圖
 
05 整廠等級控制 (MES&ERP) 策略
 
隨著工藝過程數(shù)字化和網(wǎng)絡(luò)化的不斷提高,全廠范圍的工藝過程控制軟件已經(jīng)開發(fā)并被廣泛應(yīng)用。應(yīng)用軟件對接在工廠專用服務(wù)器上,從PFD (Process fow diagram) 、P&ID (Piping and instrumentation diagram) 、電氣儀表和控制工程解決方案開始,可以提供基于項目的整廠集成解決方案和管理,為控制工程師提供整廠的集成視圖。這對于在面臨嚴(yán)重和持續(xù)的過程擾動時保持終產(chǎn)品的CQA  (Critical quality attributes) 滿足質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)至關(guān)重要。該軟件還提供模擬工藝擾動的影響,以及控制策略和目標(biāo)產(chǎn)品的有效性功能,以將CQA保持在正常范圍,特別是在工藝過程從一個批次到另一個批次的過渡或過程切換期間。一些商業(yè)應(yīng)用軟件,除上述功能外,還提供擴(kuò)展功能,如3D虛擬現(xiàn)實模型等。
 
有效的工藝工程策略可以通過內(nèi)置軟件包便捷實施,其中可以根據(jù)用戶需求定制工藝流程和技術(shù)解決方案,該解決方案由中央控制服務(wù)器執(zhí)行工藝過程。如果用戶或工程師甚至在工藝啟動前的最后一刻進(jìn)行參數(shù)更改,工藝參數(shù)數(shù)據(jù)表也會自動不斷更新。因此,整廠控制服務(wù)器或接口為生物制造工藝領(lǐng)域提供了一系列獨特的解決方案(圖9)。
 
圖9:整廠控制方案組件結(jié)構(gòu)示意圖
 
06 監(jiān)控和數(shù)據(jù)采集 (SCADA) 控制策略
 
監(jiān)控和數(shù)據(jù)采集 (SCADA) 系統(tǒng)類似于基于微處理器的PLCDCS系統(tǒng),用于全廠控制。SCADA在內(nèi)置功能方面類似于PLC和DCS,都是基于微處理器的控制。SCADA系統(tǒng)是安裝在標(biāo)準(zhǔn)計算機(jī)或服務(wù)器上的軟件應(yīng)用程序,允許在各種設(shè)備的輸入和輸出以及其他基于計算機(jī)的工藝過程數(shù)據(jù)系統(tǒng)之間傳輸數(shù)據(jù)(圖10)。
 
圖10:PLC/DCS對接SCADA架構(gòu)示意圖
 
07 模型結(jié)構(gòu)的識別和開發(fā) (MPCModel predictive controller)
 
建模給出了關(guān)于工藝過程的基本概念,特別是在非線性情況下,其中建模參數(shù)可能適用于工藝過程,也可能不適用,要么是由于工藝過程變量的可用性差,無法設(shè)定確定的方程,或者如果是在工業(yè)水平的情況下,則存在工廠模型不匹配的可能性。另一方面,適用的工藝過程知識遠(yuǎn)低于基于質(zhì)量平衡的機(jī)理模型創(chuàng)建所需的知識。另一方面,數(shù)據(jù)量遠(yuǎn)大于識別機(jī)理模型所需的數(shù)據(jù)量。需要注意的是,較少的經(jīng)驗工藝數(shù)據(jù)可能足夠確定一個準(zhǔn)確的模型,這表明一個工藝過程并不總是需要更多的數(shù)據(jù)才能以最佳效能執(zhí)行。
 
從基于模型的控制方案Flowchart已經(jīng)非常清晰地描述。都表明了模型結(jié)構(gòu)分類,已經(jīng)證明了一種廣義的、更獨特的分類,其中一種分類基于生物過程生長建模,另一種基于非線性(數(shù)學(xué))模型分類。然而,技術(shù)人員已嘗試將所有模型分類總結(jié)在一個稱為生物過程建模的范疇下,如圖11所示。
 
圖11:不同類型的生物工藝過程建模示意圖
 
08 基于知識和工藝數(shù)據(jù) (KBCS:Knowledge-Based Control System) 的控制系統(tǒng)
 
隨著新型傳感器和在線/離線PAT技術(shù) (process analytical technique) 的發(fā)展,將多個在線和離線工藝過程數(shù)據(jù)集成到實時控制系統(tǒng)中已成為生物反應(yīng)器控制系統(tǒng)開發(fā)中的重大挑戰(zhàn)。因為生物工藝中已經(jīng)積累了大量的歷史工藝過程數(shù)據(jù),如何成功利用這些數(shù)字資源需要更智能的控制系統(tǒng)。KBCS在過去十年中出現(xiàn)并成熟,旨在解決這個問題。
 
KBCS在兩個層面上實施。初級層級需要通過模糊邏輯 (fuzzy logic) 直接控制特定的過程參數(shù),也稱為模糊控制 (fuzzy control) 。更高層級的實施需要基于工藝知識和工藝數(shù)據(jù)的監(jiān)控架構(gòu)系統(tǒng),其包含多個模塊(圖12)。1個核心模塊是知識庫,精確的理論知識和工藝積累的歷史數(shù)據(jù)。然后將獲得的數(shù)據(jù)信息轉(zhuǎn)換為計算機(jī)可讀的指令。這些轉(zhuǎn)換規(guī)則存儲在控制系統(tǒng)的知識庫中。2個模塊是數(shù)據(jù)庫,它包含許多不同類型的數(shù)據(jù),包括發(fā)酵罐內(nèi)微生物的物理、化學(xué)、生化數(shù)據(jù)、工藝過程監(jiān)控和驅(qū)動器的狀態(tài)信息,以及生物工藝過程的歷史數(shù)據(jù)。3個模塊是推理引擎,作為過程數(shù)據(jù)質(zhì)量評估、設(shè)備狀態(tài)診斷、生化狀態(tài)預(yù)測、控制策略和邏輯計算(執(zhí)行指令)在KBCS的開發(fā)過程中,PID和基于模型的控制等經(jīng)典控制策略也與模糊控制相結(jié)合,以獲得更好的控制性能。迄今為止,許多研究已經(jīng)證明了KBCS的成功應(yīng)用。
 
圖12:基于KBCS系統(tǒng)的生物反應(yīng)器控制系統(tǒng)
 
09 生物工藝過程控制系統(tǒng)的發(fā)展歷史和趨勢
 
生物工藝過程模型開發(fā)涵蓋了一個多世紀(jì)在建模、監(jiān)測、控制和優(yōu)化以及高計算模型和工業(yè)未來潛在趨勢方面的研究和生物工藝的開發(fā),特別是在生物制藥工業(yè)中,已經(jīng)在下面給出的(圖13)中得到證明。如前所述,70年代見證了PLC、DCS和SCADA等集成控制系統(tǒng)的興起。最近的模型開發(fā)包括IMC (internal model control) 、MBPC (model-based predictive control) 和EMPC (economic model predictive control) 。
 
圖13:生物工藝過程發(fā)展時間軸
 
后數(shù)字化見證了分層架構(gòu)控制系統(tǒng)的興起,它基本上是一個通過網(wǎng)絡(luò)鏈接計算機(jī)系統(tǒng)作為層次架構(gòu)控制系統(tǒng)。從技術(shù)上講,HSCS  (Hierarchical structure control system) 包括兩個著名的網(wǎng)絡(luò)架構(gòu)系統(tǒng)——DCSPLC。HSCS的替代方案是FCS (Fieldbus control system) ,它可以分為兩部分——包括傳感器、驅(qū)動器和通信通道的現(xiàn)場設(shè)備,以及包括計算機(jī)連接的第二部分。對于移動通信技術(shù)和無線通信,F(xiàn)CS被許多行業(yè)采用。FCS和NCS (Network control system) 的興起在生物反應(yīng)器控制方面做了一些非常好的應(yīng)用工作;然而,隨著PAT的出現(xiàn),將離線/在線過程數(shù)據(jù)集成到實時控制系統(tǒng)中成為一個問題。這催生了KBCS,它在兩個層級上實現(xiàn),第一層級:使用模糊邏輯直接控制特定工藝參數(shù);第二層級需要一個基于知識的高級監(jiān)測控制系統(tǒng),由知識庫、數(shù)據(jù)庫和推理等模塊組成。事實證明,KBCS與PID等各種監(jiān)測控制結(jié)合使用的非常成功。
 
結(jié)
  
通過反應(yīng)器工藝知識、控制系統(tǒng)、驅(qū)動器PID、PLC、DCS、SCADA、整廠控制、MPC建模和KBCS等各層面的概述介紹,結(jié)合生物工藝過程控制系統(tǒng)的發(fā)展歷史和趨勢,我們深信,未來的工藝控制會更加精準(zhǔn),參數(shù)覆蓋會更加密集。此外,結(jié)合計算機(jī)網(wǎng)絡(luò)化的智能架構(gòu),設(shè)備控制會更聰慧,工藝制造會更經(jīng)濟(jì)。
  
Cytiva順勢而為,目前推出的新一代X-platform生物反應(yīng)器采用模塊化化設(shè)計,具有標(biāo)準(zhǔn)化、可配置系統(tǒng),可簡化操作。更重要的是設(shè)備具有Figurate自動化解決方案,可協(xié)調(diào)工藝控制,結(jié)合Bioreactor Scaler在線工具,可簡化工藝放大和轉(zhuǎn)移工作,為復(fù)雜的上游細(xì)胞培養(yǎng)提供更有效的工藝解決方案。
  
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參考文獻(xiàn)
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來源:Cytiva(思拓凡)
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