抗體藥物制劑處方作用及相關審評要點
抗體藥物是近年來生物制藥領域發(fā)展最迅速的行業(yè)。與小分子化藥相比，抗體藥物穩(wěn)定性較低。因此需要針對抗體藥物的特性篩選處方。此外，制劑處方也是抗體藥物審評時的重要考量因素。
本次艾偉拓產(chǎn)品團隊通過分享一篇國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心邱曉、羅建輝老師的論文，簡要介紹抗體藥物制劑處方成分的作用及相關審評要點。
一、抗體藥物制劑處方作用
1. 表面活性劑
①作用
定位到水-氣界面，防止抗體蛋白吸附進而導致聚集
與溶液中抗體蛋白結合，防止蛋白間相互作用
改變抗體與包材內表面的相互作用
②常見類型
吐溫20，吐溫80，泊洛沙姆188
③劣勢
吐溫80在高溫時會發(fā)生自氧化反應，產(chǎn)生過氧化氫
2. 賦形劑
①作用
增加抗體蛋白表面積，抑制自由能交換，降低蛋白聚集
在凍存過程中不易形成結晶，作為低溫保護劑穩(wěn)定蛋白構象
②常見類型
蔗糖，海藻糖，甘露醇，組氨酸
③劣勢
部分賦形劑可能與制劑組分反應，降低藥物穩(wěn)定性
蔗糖在酸性條件下易水解為還原糖
糖類會增加制劑黏度，不利于生產(chǎn)灌裝
3. 離子
①作用
陰離子與蛋白質表面陽離子殘基結合，避免蛋白間形成陽離子-π鍵，抑制蛋白聚體形成
4. 抗氧化劑
①作用
降低金屬催化的氧化反應
降低自由基，減少氧化劑濃度
②常見類型
甲硫氨酸，EDTA
5. 其他組分
①透明質酸酶
提高皮下給藥體積
需考慮與活性物質之間的相互影響，注意其可能引入的免疫原性
二、制劑處方的確定
1. 生物類似藥制劑處方應盡可能與參照藥一致，對不一致的應有足夠理由。
2. 制劑處方研發(fā)過程中，可運用質量源于設計（QbD）的理念。
3. 制劑處方的確定需結合實際生產(chǎn)，如灌裝工藝要求制劑黏度不能過高。
三、審評考慮要點
抗體藥物制劑處方的審評，需結合專利問題、實際生產(chǎn)、儲存、運輸、臨床用藥等多個因素，綜合考量。
1. 超濾
制劑黏度過大，會導致蛋白難以從超濾裝置中轉移，造成蛋白產(chǎn)量降低，同時造成超濾裝置清潔難度提高，提高共線生產(chǎn)的其他制劑的污染風險。此外，制劑黏度過大可能在灌裝過程中導致制劑倒掛，造成裝量差異。
2. 凍融
實際生產(chǎn)中，抗體蛋白原液可能存在多次凍融過程。
《生物制品穩(wěn)定性研究技術指導原則（試行）》規(guī)定“對于需冷凍保存的原液、中間產(chǎn)物，應驗證其在多次反復凍融條件下產(chǎn)品質量的變化情況”。
進行凍融穩(wěn)定性研究時，所用包材應與實際生產(chǎn)時保持一致。
3. 凍干
制劑在凍干過程中可能發(fā)生pH值改變、離子濃度改變等。應關注產(chǎn)品凍干前后蛋白聚體含量、構象等變化情況。
4. 運輸穩(wěn)定性
振動會不停產(chǎn)生新的水-氣界面�！渡镏破贩�(wěn)定性研究技術指導原則（試行）》已將振動作為一項影響因素納入穩(wěn)定性研究中。
5. 包材相容性
直接接觸生物制品的包材可從多方面影響抗體藥物穩(wěn)定性，在包材相容性研究中易被忽略的有以下幾點：
①液體制劑需考慮產(chǎn)品放置方向，如倒立、水平放置等�？剂堪臍饷苄约澳z塞對穩(wěn)定性的影響。
②相同材質包材不同規(guī)格，與制劑接觸的內表面積或性狀發(fā)生改變，會導致液-固，液-氣面積比例改變。
③包材生產(chǎn)過程中的部分殘留。
④中間產(chǎn)物的直接接觸包材，生產(chǎn)過程中與藥品接觸的管道等。
6. 臨床使用
部分抗體藥物實際使用時，需將藥物抽取后注入輸液瓶/輸液袋，用生理鹽水等稀釋后滴注，涉及抗體藥物與輸液瓶/輸液袋相容性研究，稀釋液可能造成抗體濃度與緩沖液環(huán)境改變，以及靜脈滴注溫度與儲存溫度存在差異等潛在影響因素。應結合藥物實際使用場景，進行臨床使用穩(wěn)定性研究。
四、小結
制劑處方開發(fā)是抗體類藥物研發(fā)的重要環(huán)節(jié)，雖然已上市同類產(chǎn)品的制劑處方可作為研發(fā)過程的參考，但鑒于抗體蛋白及工藝的多樣性，以及制劑處方與臨床用藥的有效性安全性直接相關，研發(fā)者在處方篩選時，應充分了解各組分作用，合理選擇制劑處方。同時，應盡可能考慮實際生產(chǎn)、儲存、運輸、臨床使用等因素對產(chǎn)品穩(wěn)定性的影響。
本次艾偉拓產(chǎn)品團隊通過分享文獻，簡要概述抗體藥物制劑處方成分的作用及相關審評要點，希望能夠為抗體藥物企業(yè)的制劑處方篩選提供參考，助力抗體藥物項目順利通過審評。
本次艾偉拓產(chǎn)品團隊通過分享一篇國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心邱曉、羅建輝老師的論文，簡要介紹抗體藥物制劑處方成分的作用及相關審評要點。
一、抗體藥物制劑處方作用
1. 表面活性劑
①作用
定位到水-氣界面，防止抗體蛋白吸附進而導致聚集
與溶液中抗體蛋白結合，防止蛋白間相互作用
改變抗體與包材內表面的相互作用
②常見類型
吐溫20，吐溫80，泊洛沙姆188
③劣勢
吐溫80在高溫時會發(fā)生自氧化反應，產(chǎn)生過氧化氫
2. 賦形劑
①作用
增加抗體蛋白表面積，抑制自由能交換，降低蛋白聚集
在凍存過程中不易形成結晶，作為低溫保護劑穩(wěn)定蛋白構象
②常見類型
蔗糖，海藻糖，甘露醇，組氨酸
③劣勢
部分賦形劑可能與制劑組分反應，降低藥物穩(wěn)定性
蔗糖在酸性條件下易水解為還原糖
糖類會增加制劑黏度，不利于生產(chǎn)灌裝
3. 離子
①作用
陰離子與蛋白質表面陽離子殘基結合，避免蛋白間形成陽離子-π鍵，抑制蛋白聚體形成
4. 抗氧化劑
①作用
降低金屬催化的氧化反應
降低自由基，減少氧化劑濃度
②常見類型
甲硫氨酸，EDTA
5. 其他組分
①透明質酸酶
提高皮下給藥體積
需考慮與活性物質之間的相互影響，注意其可能引入的免疫原性
二、制劑處方的確定
1. 生物類似藥制劑處方應盡可能與參照藥一致，對不一致的應有足夠理由。
2. 制劑處方研發(fā)過程中，可運用質量源于設計（QbD）的理念。
3. 制劑處方的確定需結合實際生產(chǎn)，如灌裝工藝要求制劑黏度不能過高。
三、審評考慮要點
抗體藥物制劑處方的審評，需結合專利問題、實際生產(chǎn)、儲存、運輸、臨床用藥等多個因素，綜合考量。
1. 超濾
制劑黏度過大，會導致蛋白難以從超濾裝置中轉移，造成蛋白產(chǎn)量降低，同時造成超濾裝置清潔難度提高，提高共線生產(chǎn)的其他制劑的污染風險。此外，制劑黏度過大可能在灌裝過程中導致制劑倒掛，造成裝量差異。
2. 凍融
實際生產(chǎn)中，抗體蛋白原液可能存在多次凍融過程。
《生物制品穩(wěn)定性研究技術指導原則（試行）》規(guī)定“對于需冷凍保存的原液、中間產(chǎn)物，應驗證其在多次反復凍融條件下產(chǎn)品質量的變化情況”。
進行凍融穩(wěn)定性研究時，所用包材應與實際生產(chǎn)時保持一致。
3. 凍干
制劑在凍干過程中可能發(fā)生pH值改變、離子濃度改變等。應關注產(chǎn)品凍干前后蛋白聚體含量、構象等變化情況。
4. 運輸穩(wěn)定性
振動會不停產(chǎn)生新的水-氣界面�！渡镏破贩�(wěn)定性研究技術指導原則（試行）》已將振動作為一項影響因素納入穩(wěn)定性研究中。
5. 包材相容性
直接接觸生物制品的包材可從多方面影響抗體藥物穩(wěn)定性，在包材相容性研究中易被忽略的有以下幾點：
①液體制劑需考慮產(chǎn)品放置方向，如倒立、水平放置等�？剂堪臍饷苄约澳z塞對穩(wěn)定性的影響。
②相同材質包材不同規(guī)格，與制劑接觸的內表面積或性狀發(fā)生改變，會導致液-固，液-氣面積比例改變。
③包材生產(chǎn)過程中的部分殘留。
④中間產(chǎn)物的直接接觸包材，生產(chǎn)過程中與藥品接觸的管道等。
6. 臨床使用
部分抗體藥物實際使用時，需將藥物抽取后注入輸液瓶/輸液袋，用生理鹽水等稀釋后滴注，涉及抗體藥物與輸液瓶/輸液袋相容性研究，稀釋液可能造成抗體濃度與緩沖液環(huán)境改變，以及靜脈滴注溫度與儲存溫度存在差異等潛在影響因素。應結合藥物實際使用場景，進行臨床使用穩(wěn)定性研究。
四、小結
制劑處方開發(fā)是抗體類藥物研發(fā)的重要環(huán)節(jié)，雖然已上市同類產(chǎn)品的制劑處方可作為研發(fā)過程的參考，但鑒于抗體蛋白及工藝的多樣性，以及制劑處方與臨床用藥的有效性安全性直接相關，研發(fā)者在處方篩選時，應充分了解各組分作用，合理選擇制劑處方。同時，應盡可能考慮實際生產(chǎn)、儲存、運輸、臨床使用等因素對產(chǎn)品穩(wěn)定性的影響。
本次艾偉拓產(chǎn)品團隊通過分享文獻，簡要概述抗體藥物制劑處方成分的作用及相關審評要點，希望能夠為抗體藥物企業(yè)的制劑處方篩選提供參考，助力抗體藥物項目順利通過審評。
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