“種子與土壤”假說^[1]
1889年，Stephen Paget從735名乳腺癌女性收集的臨床數(shù)據(jù)中,注意到這些患者轉(zhuǎn)移的器官分布是非隨機的，認為腫瘤細胞“種子”在選定器官“土壤”的微環(huán)境（TME, tumor microenvironment）中優(yōu)先生長，并且只有適當?shù)姆N子植入其合適的土壤時才會發(fā)生轉(zhuǎn)移。盡管該假說在當時引起了一部分的吸引力，但未被大眾接受。在近100多年研究的歷史長河中，該假說才逐漸被接受。目前，用于治療人類癌癥的許多一線治療方案都是針對癌細胞和調(diào)節(jié)腫瘤微環(huán)境而設計的。

腫瘤并非一個獨立的個體，而是與腫瘤周圍的各類細胞等成分構成一個動態(tài)且復雜的整體，腫瘤微環(huán)境具有異質(zhì)性，在疾病發(fā)生、轉(zhuǎn)移和耐藥性中起到關鍵作用，特別是在對疾病惡性進展的重要性方面，目前已得到廣泛認可。然而，在不同疾病軌跡中的精確功能我們?nèi)匀恢�之甚少�?br />
空間組學技術，在分析蛋白、RNA等生物分子基礎上，增加了“位置”維度信息，正在迅速重塑我們對微環(huán)境的理解，比如在胰腺癌（Pancreatic caner）疾病的研究中，胰腺癌因其疾病惡化程度高、預后差，是一種“臭名昭著”的腫瘤疾病，各研究學者們也在該疾病上進行了深入的探索。

代表文章
Cell | 空間蛋白質(zhì)組學助力胰腺癌微環(huán)境到“亞”微環(huán)境^[2]
2021年，多倫多大學的研究團隊在Cell上發(fā)表了一篇名為“Spatially confined sub-tumor microenvironments in pancreatic cancer”的文章，研究假設胰腺導管癌（PDAC, pancreatic ductal adenocarcinoma）異質(zhì)性TME中的復發(fā)表型可能表示腫瘤病理生物學相關的基質(zhì)“功能單位”，對其進行了深入探索。

研究通過對組織病理切片的觀察，以細胞與無細胞成分的比例、ECM的成熟和程度、基質(zhì)細胞形態(tài)的變化為組織學特征，回顧了143例PDAC初治切除術后和210例PDAC治療前活檢樣本，在PDAC中確定了3種復發(fā)性TME表型：

（1）“荒漠型”：具有薄紡錘型成纖維細胞，松散成熟纖維以及通常瘢痕疙瘩或黏液樣特征的“荒漠”區(qū)域；

（2）“反應型”：包含豐滿成纖維細胞的“反應型”區(qū)域，具有擴大的細胞核，很少的無細胞成分，通常富含炎癥浸潤；

（3）“中間過渡型”：介于上述二者之間。

同時，研究發(fā)現(xiàn)以上3種TME表型均以空間受限的方式在同一腫瘤內(nèi)共同發(fā)生，故研究者命名為“亞腫瘤微環(huán)境（subTMEs）”，且多種亞TMEs共存與更差的預后相關聯(lián)。
 

人類PDAC中廣泛的subTMEs與生存率低有關

（圖A、人PDAC疾病中TME的區(qū)域表型異質(zhì)性；圖B、探索人PDAC中subTMEs的鑒定策略；圖C、原發(fā)性腫瘤（上）、晚期原發(fā)性腫瘤（中）、肝轉(zhuǎn)移（下）病理圖像；圖D、其他常見轉(zhuǎn)移部位病理圖像）

在研究策略的設計上，研究團隊對其中32例樣本的腫瘤和微環(huán)境區(qū)域進行空間蛋白組分析，共鑒定到5708個特征蛋白。通過基因富集分析發(fā)現(xiàn)，“荒漠型”表現(xiàn)出強烈的ECM信號和體液免疫途徑富集，“反應型”則富集了與細胞應激反應、具有CAF激活和免疫調(diào)節(jié)功能的生長因子、細胞因子和細胞免疫等途徑。因此，從蛋白質(zhì)水平上而言，表明了PDAC基質(zhì)效應功能的根本差異。
 

本研究系統(tǒng)地將臨床組織病理學與多組學分析相結合，揭示了PDAC中的基質(zhì)異質(zhì)性如何成為TME的功能，這些與腫瘤進展聯(lián)系緊密。在人類PDAC中發(fā)現(xiàn)了2種具有不同腫瘤促進和化學保護作用的微環(huán)境狀態(tài)：“反應型”與“荒漠型”兩種SubTME經(jīng)常共存，后者支持腫瘤分化，在體外具有化學保護作用，并與患者的治療反應不良有關。因此，腫瘤受益于伴隨的“反應型”與“荒漠型”SubTMEs環(huán)境，導致表型異質(zhì)性TME患者的預后不佳。

代表文章
Cancer Letters| 空間蛋白組學解析癌-基質(zhì)相互作用確定胰腺腺癌新靶點^[3]
癌-基質(zhì)相互作用已被公認為癌癥治療的重要靶點。然而由于缺乏分析整個癌-基質(zhì)相互作用組的定量方法，識別相關且可藥物化的癌-基質(zhì)相互作用具有挑戰(zhàn)性。2019年，日本神奈川癌癥中心研究所等團隊在Cancer Letters上發(fā)表一篇名為“Novel targets identified by integrated cancer-stromal interactome analysis of pancreatic adenocarcinoma”的文章，研究者對14個切除的胰腺癌標本，包括8例胰腺腺癌（PDAC）患者和6例導管內(nèi)狀粘液腺瘤（IPMA）患者，進行空間蛋白組學等分析，研究對獲取到的空間樣本“基質(zhì)病變”區(qū)域進行蛋白質(zhì)組學分析，在胰腺癌基質(zhì)中鑒定了102種差異表達的蛋白質(zhì)。接下來，研究者從癌癥基因組圖譜數(shù)據(jù)庫和基因型-組織表達數(shù)據(jù)庫中獲得了人類胰腺癌和正常胰腺組織的基因表達數(shù)據(jù)，并鑒定了1435個基因，這些基因在胰腺癌細胞中差異表達。為了確定相關且可成藥的癌-基質(zhì)相互作用靶點，研究者將這些數(shù)據(jù)集應用于內(nèi)部配體受體數(shù)據(jù)庫，最終確定了PDAC患者的9個關鍵基因和8個關鍵的癌-基質(zhì)相互作用靶點。
 

HE染色的胰腺癌代表性圖像

空間蛋白質(zhì)組學和轉(zhuǎn)錄組學整合方案
編譯：江燕
審校：劉晶晶
 

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參考文獻：
[1] Langley RR, Fidler IJ. The seed and soil hypothesis revisited--the role of tumor-stroma interactions in metastasis to different organs. Int J Cancer. 2011 Jun 1;128(11):2527-35.

[2] Grünwald BT, Devisme A, Andrieux G,et al. Spatially confined sub-tumor microenvironments in pancreatic cancer. Cell. 2021 Oct 28;184(22):5577-5592.e18.

[3] Hiroshima Y, Kasajima R, Kimura Y, et al. Novel targets identified by integrated cancer-stromal interactome analysis of pancreatic adenocarcinoma. Cancer Lett. 2020 Jan 28;469:217-227.