發(fā)表期刊：Advanced Science，IF=16.806

合作單位：西湖大學

合作項目：Q300全定量代謝組

01. 研究介紹

抗生素耐藥性是全球治療致命細菌感染失敗的原因之一，腸道是共生菌和致病菌共存的儲存庫，由于腸道微生物經(jīng)常直接或間接地暴露于藥物或來自食物鏈的抗生素壓力之中，腸道成為多種抗生素抗性基因（ARG）聚集的熱點部位。目前相關隊列研究主要集中在腸道菌群多樣性或特定菌株與疾病/健康的關系，而對腸道中抗生素抗性基因與疾病發(fā)生風險的關系研究較少。本研究基于大規(guī)模的人群隊列，利用宏基因組學與代謝組學技術，探索人類腸道抗生素抗性基因圖譜及其時間動態(tài)變化與功能變化，為了解腸道抗性基因對人體健康的影響提供根本性的認知，也將填補領域內(nèi)的研究空白。

02. 研究思路

▲ 圖1. 探索腸道抗生素抗性組與2型糖尿病關系的研究框架

03. 研究結果

1. 納入1200多名中國中老年受試者，對糞便樣本進行宏基因組學分析，如圖1所示。結果發(fā)現(xiàn)腸道中19個ARG主型以及805個亞型，其中17個主型和233個亞型用于后續(xù)分析。研究團隊發(fā)現(xiàn)核心ARG亞型與糖尿病進展（健康對照、糖尿病前期、2型糖尿病T2D）存在緊密相關。

2. 基于LASSO模型分析，鑒定出25個ARGs及27個菌種與T2D相關，其中Vancomycin_vanX（萬古霉素抗性基因）、Multidrug_emrE（多重抗性基因）、MLS_ermX（大環(huán)內(nèi)酯、林可霉素類和鏈陽霉素類抗性基因）和 Quinolone_norB（氟喹諾酮類抗性基因）與T2D具有顯著的正相關關系。隨后基于全基因組關聯(lián)化分析和孟德爾隨機化分析發(fā)現(xiàn)，腸道ARG豐富度、Multidrug_emrE以及MLS_ermX與T2D具有正相關關系。

3. 基于與糖尿病顯著關聯(lián)的ARGs，研究團隊構建了一個新的與T2D呈正相關的糖尿病-ARG評分（DAS），縱向模型則驗證了DAS與糖穩(wěn)態(tài)指標表型具有正向關系，并以胰島素抵抗改變?yōu)橹饕�特��，此外，腸道ARG α-多樣性與心臟代謝風險具有正相關關系。

▲圖2. 人類腸道抗生素抗性基因與腸道細菌的共現(xiàn)網(wǎng)絡關系圖

4. 進一步分析腸道ARG與糞便代謝物關系，發(fā)現(xiàn)DAS和Vancomycin_vanX與異亮氨酸、亮氨酸具有顯著正相關關聯(lián)，DAS和Multidrug_emrE與10-反式十七碳烯酸以及8,11,14-二十碳三烯酸呈正相關，而與丁酸呈負相關。

▲ 圖3. 腸道抗生素耐藥性特征與糞便代謝物（n = 1012）之間的關聯(lián)分析

小結

本研究基于大型人群隊列首次全面地分析了腸道抗生素抗性組與2型糖尿病的關系，并評估了相關抗性基因與糖尿病的因果關聯(lián)。新的發(fā)現(xiàn)也為抗生素使用和糖尿病進展之間的聯(lián)系提供了機制上的見解，同時為2型糖尿病的防治提供了嶄新的視角。

參考文獻

Human Gut Antibiotic Resistome and Progression of Diabetes. Advanced Science. 2022.

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