外周循環(huán)系統(tǒng)CD8+T淋巴細胞流向腫瘤與高內(nèi)皮靜脈的重要關聯(lián)詳解
2022年3月18日百時美施貴寶的LAG-3抗體Relatlimab獲批，聯(lián)合PD-1抗體Nivolumab治療不可切除或轉移性黑色素瘤。免疫治療顯然已經(jīng)成為腫瘤臨床治療的主角，人們的視線也越加集中于免疫檢查點表達的免疫細胞。
我們之前的文章，分析了不同免疫細胞評價免疫治療效果的作用
延伸閱讀：
今天，我們分享另外一篇文章，腫瘤相關高內(nèi)皮靜脈對免疫治療評估的價值。
腫瘤相關高內(nèi)皮靜脈
外周循環(huán)系統(tǒng)中CD8+T淋巴細胞流向腫瘤對于同流免疫治療（ICB、疫苗或過繼T細胞治療）至關重要。在這一環(huán)節(jié)中，依賴于高內(nèi)皮靜脈(High endothelial venules，HEVs)。
HEVs表達高水平硫酸化的唾液酸粘蛋白，可以被淋巴細胞歸巢受體（CD62L）和HEV特異性抗體MECA-79識別（用作免疫組化HEVs染色）。
MECA-79+腫瘤相關高內(nèi)皮靜脈（Tumor-associated high endothelial venules，TA-HEVs)的密度與CD3+和CD8+T細胞和CD20+B細胞的密度相關，與原發(fā)性乳腺癌和黑色素瘤良好的臨床預后相關。TA-HEV存在于三級淋巴樣結構中，尤其是含有高密度T細胞和成熟樹突狀細胞的區(qū)域，非B細胞富含區(qū)域。
腫瘤相關高內(nèi)皮靜脈與腫瘤免疫治療
MECA-79+TA-HEV是癌癥免疫和免疫治療過程中，免疫細胞滾動、黏附（依賴CD62L）、外滲到腫瘤局部的主要位點。
在發(fā)生免疫逃逸的腫瘤，TA-HEVs的密度低，而免疫檢查點阻斷治療（immune checkpoint blockade，ICB）可以增加腫瘤微環(huán)境中TA-HEVs的密度，進而增加腫瘤浸潤性CD4+和CD8+T細胞的豐度。免疫檢查點阻斷劑聯(lián)合治療比單藥可以更加明顯的增加TA-HEV密度，以及CD4+和CD8+T細胞的豐度。
臨床療效上（NCT02857569），PD-1單抗單藥治療時，TA-HEVshigh病人 OS和PFS有輕微改善(OS, p = 0.44; PFS, p = 0.65)；但是在和CTLA-4單抗聯(lián)用時，TA-HEVshigh病人OS和PFS有非常顯著的改善(OS, p = 0.0012; PFS, p = 0.0014)。
Cancer Cell 2022
TA-HEV作為ICB聯(lián)合治療的預測標志物
Cancer Cell 2022
聯(lián)合治療時，使用TA-HEV評分，可以顯著的區(qū)分應答患者和非應答患者（p=0.0101），其價值高于浸潤的CD8+T細胞。但是對于PD-1單藥治療，TA-HEV并沒有體現(xiàn)出明顯的預測價值（p=0.3454）。簡評：免疫檢查點抑制劑主要作用于免疫細胞，因而免疫細胞進入腫瘤微環(huán)境是關鍵。腫瘤相關高內(nèi)皮靜脈作為免疫細胞（尤其CD8+T細胞）進入腫瘤微環(huán)境的通道，其密度與治療（尤其是聯(lián)合治療）效果相關，可作為聯(lián)合治療的預測標志物。
參考文獻
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Assia Asrir et al, Tumor-associated high endothelial venules mediate lymphocyte entry into tumors and predict response to PD-1 plus CTLA-4 combination immunotherapy. Cancer Cell 40, 318–334, March 14, 2022
