前言：為了某些重大事件，“打雞血”，不知疲倦...；但是此狀態(tài)不宜持續(xù)存在，事件過后，放空自己，恢復機體穩(wěn)態(tài)...；否則精神疾患會“主動”找上你...。

 

為了定義大腦與免疫系統(tǒng)之間的雙向關系，20世紀60年代引入了“心理神經(jīng)免疫學”一詞。免疫系統(tǒng)的變化會導致情緒和行為等心理狀態(tài)的深刻改變，而細胞因子則是聯(lián)系神經(jīng)，內(nèi)分泌和免疫系統(tǒng)的基礎。


全身感染、癌癥、自身免疫性疾病期間，促炎細胞因子（IL-1，IL-6，TNF-α和IFN-γ等）可引起行為癥狀，稱為疾病行為，伴隨著情緒低落、食欲障礙、睡眠障礙、心理運動障礙、疲勞、能量喪失、思維或集中困難。這些研究表明細胞因子在情緒障礙和行為功能障礙中起著關鍵作用。

臨床研究中，患有抑郁癥的患者，觀察到促炎細胞因子的血漿濃度增加與精神疾病的嚴重程度、下丘腦垂體-腎上腺(HPA)軸的過度活躍，神經(jīng)遞質(zhì)5-羥色胺(5-HT)的缺乏密切相關。

Stress與神經(jīng)炎癥（文獻1）

 

細胞因子

細胞因子是從外周免疫細胞（單核細胞、巨噬細胞和淋巴細胞)及一些非免疫細胞釋放的信號分子， 它們作為細胞間信使，參與免疫系統(tǒng)的激活、細胞分化和細胞死亡。

細胞因子包括促炎癥細胞因子和抗炎癥細胞因子。促炎細胞因子，如IL-1β、IL-6、IFN-γ和TNF-α，它們激活炎癥。相反，抗炎細胞因子IL-4、IL-10、IL-13抑制炎癥。細胞因子相互作用，保持促炎和抗炎細胞因子之間的平衡。

全身注射促炎細胞因子可誘導抑郁樣行為，而抑郁癥中抗抑郁藥的治療可抑制細胞因子的產(chǎn)生及其作用。外周免疫系統(tǒng)產(chǎn)生的促炎細胞因子直接傳遞到中樞神經(jīng)系統(tǒng)，或通過增加一氧化氮(NO)、前列腺素(PGE2)間接影響大腦。細胞因子也由大腦的神經(jīng)元和膠質(zhì)細胞（小膠質(zhì)細胞、星形膠質(zhì)細胞和少突膠質(zhì)細胞）產(chǎn)生，并可引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)的異常。

神經(jīng)炎癥

外周細胞因子具有親水性，由于其相對較高的分子量，在正常條件下不能通過血腦屏障(BBB）。在病理條件下，BBB通透性增加，外周細胞因子可以通過BBB。

 

此外，外周產(chǎn)生的細胞因子可以穿過腦室周圍組織和脈絡叢，這些是BBB相對容易滲漏的區(qū)域。

 

另一種機制是細胞因子與迷走神經(jīng)周圍傳入神經(jīng)纖維結(jié)合，然后通過激活孤束核和后區(qū)將細胞因子信號傳遞到相關腦區(qū)。然后，這些細胞因子信號通過次級介質(zhì)PGE2引起生理和行為反應。

 

外周激活的細胞因子運到腦，刺激小膠質(zhì)細胞和星形膠質(zhì)細胞，進而產(chǎn)生細胞因子。小膠質(zhì)細胞是大腦炎癥的主要細胞，可產(chǎn)生促炎細胞因子、NO和活性氧。

 

此外，外周炎癥增加的小膠質(zhì)細胞將單核細胞招募入大腦，可進一步產(chǎn)生促炎細胞因子。PET成像研究發(fā)現(xiàn)自殺者大腦，發(fā)現(xiàn)小膠質(zhì)細胞活化，產(chǎn)生促炎細胞因子，進而增加神經(jīng)毒性代謝物來影響大腦，或者直接對參與調(diào)節(jié)情緒反應的特定腦區(qū)（包括杏仁核、海馬、下丘腦和大腦皮層）施加神經(jīng)毒性效應。

 

--神經(jīng)炎癥對神經(jīng)遞質(zhì)的影響

 

促炎細胞因子包括IL-1β、IFN和TNF可以降低神經(jīng)遞質(zhì)（如5-HT、NE、DA和興奮性氨基酸谷氨酸等）的生物利用度。如促炎細胞因子的增加IDO，導致5-HT合成減少，并降低突觸中5-HT的有效性。細胞因子誘導的NO激活，可導致四氫生物蝶呤的減少（四氫生物蝶呤作為酪氨酸羥化酶的輔酶），可導致DA和NE減少。

炎癥因子、神經(jīng)遞質(zhì)與情感障礙（文獻2）
 

--神經(jīng)炎癥對神經(jīng)回路的影響

 

研究體內(nèi)抑郁癥中小膠質(zhì)細胞活化，利用各種PET配體對小膠質(zhì)細胞轉(zhuǎn)運蛋白標記，進行了PET成像。

 

抑郁癥相關的小膠質(zhì)細胞激活主要集中在前額葉皮層、島葉和前扣帶回皮質(zhì)(ACC)，與抑郁癥的嚴重程度和持續(xù)時間有關。

 

自殺不僅與小膠質(zhì)細胞活化有關，而且與血管周圍巨噬細胞增強有關。炎癥可以影響海馬齒狀回BDNF等生長因子，也會影響神經(jīng)元完整性，最終影響學習和記憶。

 

細胞因子影響神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)，特別是DA，從而抑制皮質(zhì)紋狀體回路中，涉及基底節(jié)區(qū)、腹內(nèi)側(cè)額葉前葉皮質(zhì)和膝下和背側(cè)ACC(分別為sgACC和dACC)的獎勵動機，同時也激活調(diào)節(jié)焦慮、覺醒和恐懼的回路（包括杏仁核、海馬、dACC和島葉）。

--精神疾病與神經(jīng)炎癥

抑郁和焦慮，小膠質(zhì)細胞的激活，外周巨噬細胞向大腦的募集是關鍵。另一方面，與抑郁樣癥狀相關的神經(jīng)炎癥狀態(tài)，也可能是由于周圍或中央慢性炎癥導致，這種過程持續(xù)激活外周巨噬細胞，向大腦發(fā)送炎癥信號，導致單胺耗竭，神經(jīng)營養(yǎng)素下調(diào)，糖皮質(zhì)激素受體抵抗，以及谷氨酸、皮質(zhì)激素釋放激素和糖皮質(zhì)激素水平過高。


急性心理應激可誘導抗炎和促炎反應。免疫系統(tǒng)細胞通常對應激源引起的糖皮質(zhì)激素敏感增加。糖皮質(zhì)激素通過與糖皮質(zhì)激素受體結(jié)合來調(diào)節(jié)免疫功能和HPA軸。一旦激活，糖皮質(zhì)激素受體轉(zhuǎn)運到細胞核內(nèi)，上調(diào)抗炎細胞因子如IL-10的表達，抑制促炎癥信號通路(如NF-κB)。在急性應激期間，GR敏感性的增加導致炎癥的更好控制。然而，慢性應激和抑郁期間糖皮質(zhì)激素水平較低，類固醇耐藥性(例如，較低的GR數(shù)或降低的親和力)發(fā)生，通過激活NF-κB及其編碼促炎介質(zhì)的靶基因，導致炎癥增加。炎性細胞因子可激活HPA軸，抑制抑制性反饋回路，增加皮質(zhì)醇，降低神經(jīng)可塑性，引起抑郁。

精神疾病抗炎治療的機會

除常規(guī)抗炎藥物外，理論上，促炎細胞因子受體抑制劑，促炎細胞因子拮抗劑，抗炎細胞因子均可應用于抑郁癥和焦慮癥的治療。 

事實上，TNF-α拮抗劑和抗炎藥，如omega3和姜黃素可以作為抗抑郁藥
在非甾體抗炎藥物中，阿司匹林（乙酰水楊酸）被稱為環(huán)氧合酶(COX)-1和COX-2的不可逆抑制劑，在幾項臨床研究中與常規(guī)抗抑郁治療聯(lián)合使用時已被證明具有抗抑郁作用。 

長期低劑量使用降低癌癥病人抑郁和焦慮發(fā)生率（文獻3）
Celecoxib是一種COX-2選擇性抑制劑，在抑郁癥患者的幾項臨床研究中，與常規(guī)抗抑郁藥聯(lián)合使用，已被證明具有抗抑郁作用（文獻4）。 

在TNF-α拮抗劑中，英夫利昔單抗目前被用作自身免疫性疾病的治療，但也被視為治療耐藥抑郁癥的治療方法。在一項隨機對照研究中，英利昔單抗在高值組(高于5mg/dL)中，證實了抗抑郁作用（文獻5）。 

 

主要參考文獻

1. Sung Ja Rhie et al，The role of neuroinflammation on pathogenesis of affective disorders，J Exerc Rehabil . 2020 Feb 26;16(1):2-9.

2. Ele´ onore Beurel et al，The Bidirectional Relationship of Depression and Inflammation: Double Trouble，Neuron 107, July 22, 2020

3. Kejia Hu et al，Aspirin and other non-steroidal anti-inflammatory drugs and depression, anxiety, and stress-related disorders following a cancer diagnosis: a nationwide register-based cohort study，BMC Medicine volume 18, Article number: 238 (2020) 

4. Casolini P, Catalani A, Zuena AR, Angelucci L. Inhibition of COX-2 reduces the age-dependent increase of hippocampal inflammatory markers, corticosterone secretion, and behavioral impairments in the rat. J Neurosci Res 2002;68:337-343.

5. I. Ertenli et al，Infliximab, a TNF-alpha antagonist treatment in patients with ankylosing spondylitis: the impact on depression, anxiety and quality of life level，Rheumatol Int (2012) 32:323–330