骨癌痛新機制待你考證，艾美捷助力推薦研究工具

俗話說，牙痛不是病，痛起來要人命。醫(yī)學(xué)上定義疼痛(pain)是一種復(fù)雜的生理心理活動，是臨床上最常見的癥狀之一。它包括傷害性刺激作用于機體所引起的痛感覺，以及機體對傷害性刺激的痛反應(yīng)(軀體運動性反應(yīng)和/或內(nèi)臟植物性反應(yīng)，常伴隨有強烈的情緒色彩)。痛覺可作為機體受到傷害的一種警告，引起機體一系列防御性保護反應(yīng)。但另一方面，疼痛作為報警也有其局限性(如癌癥等出現(xiàn)疼痛時)。

今年2月，Brain, Behavior, and Immunity雜志出版了華中科技大學(xué)同濟醫(yī)學(xué)院田玉科教授課題組名為STAT1 as a downstream mediator of ERK signaling contributes to bone cancer pain by regulating MHC II expression in spinal microglia的文章，該文章闡述了骨癌痛的相關(guān)機制。

許多惡性腫瘤會導(dǎo)致嚴(yán)重的癌癥誘導(dǎo)的骨痛，而骨癌痛的機制目前人不是很清楚，這使得對骨癌痛(bone cancer pain, BCP)的治療也不是很理想。許多關(guān)于脊髓背小神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的影響的研究表明MHC II可能是慢性神經(jīng)性疼痛和自身免疫性疾病中的關(guān)鍵分子，因此，作者認(rèn)為調(diào)節(jié)脊髓小膠質(zhì)細(xì)胞中MHC II的表達以抑制適應(yīng)不良的神經(jīng)免疫反應(yīng)可能是疼痛緩解的潛在治療策略。因此，作者研究了MHC II在BCP中的作用。

在作者2015年的研究中發(fā)現(xiàn)，ERK信號通路參與了BCP的發(fā)病機制，而已有研究表明ERK信號通路的激活加強STAT1磷酸化。有意思的是，STAT1信號通路是通過調(diào)節(jié)II類反式激活因子（CIITA）的表達的MHC II表達的關(guān)鍵調(diào)節(jié)劑。因為，作者在研究中特別的分析了在調(diào)節(jié)MHC II表達的信號通路中，ERK和STAT1之間的關(guān)系。

作者通過大鼠BCP模型展開研究，從多方面入手闡述BCP的機制。對BCP模型進行的放射性研究顯示，在同側(cè)脛骨（紅色箭頭）的近端骨會出現(xiàn)時間依賴性溶骨性破壞的跡象，一些癌細(xì)胞也在第21天從脛骨腔遷移出并損傷外周軟組織。 而HE染色切片顯示正常骨髓細(xì)胞被接種的Walker 256癌細(xì)胞代替，并且健康的骨結(jié)構(gòu)從第14天開始消失。而作為傷害性感受閾的壓力-縮腿閾(Paw-Withdrawal Threshold, PWT)測試結(jié)果顯示BCP實驗組的PWT持續(xù)惡化。這些實驗結(jié)果說明Walker 256癌細(xì)胞的接種會誘導(dǎo)脛骨骨溶解和機械性異常性疼痛。

Western Blot 結(jié)果顯示，在接種Walker 256癌細(xì)胞后，會顯著誘導(dǎo)CIITA和MHC II RT1B的表達，在第14天達到檢測最大值。雙免疫熒光染色顯示，在Walker 256癌細(xì)胞接種14天后，BCP大鼠的淺表脊髓背角中MHC II RT1B（紅色）與Iba1（綠色）陽性細(xì)胞共表達。用層板計數(shù)Iba1和MHC II RT1B雙陽性細(xì)胞的數(shù)目，發(fā)現(xiàn)其在BCP后14天急劇增加直到觀察結(jié)束。

而對BCP模型小鼠進行PWT等測試顯示，BCP大鼠在手術(shù)第7天，其機械性縮足閾值（PWT）從基線12.38±1.34g降低至4.05±1.68g，并持續(xù)至第14天。與生理鹽水（NS）相比，二甲胺四環(huán)素（MC）能有效地改善機械性異常性疼痛的發(fā)展并抑制MHC II RT1B的上調(diào)。這說明MHC II介導(dǎo)BCP的機械性異常疼痛。

此外，在BCP大鼠中STAT1的mRNA水平和蛋白水平都顯著上調(diào)，但總STAT1和磷酸化STAT1的蛋白水平有著明顯差異。從共聚焦結(jié)果來看，pSTAT1 ser727與Ibal和GFAP共定位，不與NeuN共定位。

相似的，在BCP大鼠中ERK的磷酸化顯著增強。進一步研究發(fā)現(xiàn)，ERK信號會調(diào)節(jié)STAT1的磷酸化，并且pSTAT1在BCP條件下調(diào)節(jié)脊髓中MHC II的表達。

Western Blot結(jié)果顯示，在BCP大鼠脊髓中，AG490會顯著增加pSTAT1 ser727水平，而Fludarabine和U0126則顯著抑制pSTAT1 ser727，CIITA以及MHC II RT1B水平。此外，U0126還顯著抑制pERK水平。

但是，在加入重組大鼠IFNγ后的Western Blot結(jié)果顯示，AG490對pSTAT1 ser727的影響被抑制，而Fludarabine和U0126則仍舊顯著抑制pSTAT1 ser727，CIITA以及MHC II RT1B水平。此外，U0126還顯著抑制STAT1和pERK水平。這些證據(jù)表明，在BCP大鼠模型中，ERK信號會調(diào)節(jié)STAT1的磷酸化，并且pSTAT1在BCP條件下調(diào)節(jié)脊髓中MHC II的表達。

由此，作者提出來MHC II在BCP中的調(diào)控機制——胞外刺激激活ERK信號通路導(dǎo)致STAT1的磷酸化激活，促使CIITA上調(diào)，進一步使得MHC II RT1B水平上調(diào)，并最終導(dǎo)致骨癌痛。

骨癌痛機制待你進一步的研究考證，目前研究較多的疼痛，大多是離子通道異�；虬┌Y引起的。當(dāng)然，本身癌癥中就有會引起離子通道異常的現(xiàn)象。對疼痛產(chǎn)生的機制做更深入的研究，有助于豐富治療措施，從而改善患者的生活質(zhì)量、身體機能。而對疼痛機制的研究，好的研究工具必不可少。像文章中提到的Jackson熒光二抗、ERK/STAT1信號通路研究所需抗體&抑制劑之類的自不必說，艾美捷在以往的品牌產(chǎn)品介紹中已然推介過多次，Jackson、cayman、AAT都是全球知名品牌，產(chǎn)品齊全，質(zhì)量有保障。所謂酒香不怕巷子深，此處便不再贅敘。艾美捷今日借此要給諸位推薦的是合作伙伴Alomone公司提供的疼痛相關(guān)研究抗體。

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