“身體是革命的本錢(qián)”，這一觀點(diǎn)在當(dāng)今依然具有重要意義，對(duì)于在奇點(diǎn)糕實(shí)驗(yàn)室中頻繁出現(xiàn)的CD8+ T細(xì)胞而言更是如此。CD8+ T細(xì)胞在長(zhǎng)期慢性抗原刺激下經(jīng)典地發(fā)生耗竭，這可以被視為一種“過(guò)勞”現(xiàn)象。如果在耗竭過(guò)程中，某些細(xì)胞向已經(jīng)接近耗竭的CD8+ T細(xì)胞繼續(xù)呈遞抗原，這無(wú)疑會(huì)成為壓垮駱駝的最后一根稻草。

那么，這根“最后一根稻草”究竟是誰(shuí)呢？近日，美國(guó)杜克大學(xué)醫(yī)學(xué)院的研究團(tuán)隊(duì)在《Immunity》期刊上發(fā)表的研究論文揭示了答案。在著名的免疫“冷腫瘤”——膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（GBM）以及多種實(shí)體瘤中，腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAMs）而非其他具有抗原呈遞能力的細(xì)胞，才是通過(guò)呈遞MHC-I類(lèi)抗原加速耗竭前體T細(xì)胞（Tex_prog）向終末耗竭T細(xì)胞（Tex_term）轉(zhuǎn)化的關(guān)鍵因素。這一發(fā)現(xiàn)表明，以TAMs為切入點(diǎn)進(jìn)行干預(yù)，或可增敏免疫治療。

一圖總結(jié)論文核心內(nèi)容

近年來(lái)，隨著基礎(chǔ)研究的不斷深入，學(xué)界已廣泛接受將耗竭T細(xì)胞劃分為耗竭前體T細(xì)胞（Tex_prog）和終末耗竭T細(xì)胞（Tex_term）兩大亞群的觀點(diǎn)。Tex_prog仍保留一定的干細(xì)胞樣特征，能夠通過(guò)自我更新維持細(xì)胞數(shù)量，盡管其細(xì)胞毒性較Tex_term稍弱，但可能對(duì)免疫治療的效果具有更為重要的影響。然而，關(guān)于Tex_prog向Tex_term轉(zhuǎn)化的過(guò)程及其相關(guān)影響因素的研究仍顯不足。

杜克大學(xué)研究團(tuán)隊(duì)本次以T細(xì)胞耗竭現(xiàn)象極為顯著的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（GBM）為主要研究對(duì)象。對(duì)GBM浸潤(rùn)的CD8+ T細(xì)胞進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，與黑色素瘤或肺癌腦轉(zhuǎn)移灶相比，GBM中Tex_term的占比更高，而Tex_prog的占比相對(duì)較低。然而，Tex_prog向Tex_term的轉(zhuǎn)化是一個(gè)動(dòng)態(tài)過(guò)程。在將GBM細(xì)胞植入小鼠顱內(nèi)后，第9天時(shí)Tex_prog占全部PD-1+ CD8+ T細(xì)胞的60%，而到第21天時(shí)，Tex_prog的占比降至20%，同時(shí)Tex_term的占比升至70%。

GBM中浸潤(rùn)的CD8+T細(xì)胞逐漸從以Tex_prog為主轉(zhuǎn)至以Tex_term為主

T細(xì)胞受體（TCR）測(cè)序表明，與Tex_term相比，Tex_prog經(jīng)歷的抗原特異性TCR激活和克隆擴(kuò)增較少。這表明抗原刺激是推動(dòng)Tex_prog向Tex_term轉(zhuǎn)化的關(guān)鍵因素，因此Tex_term的前體很可能是針對(duì)腫瘤抗原的腫瘤反應(yīng)性CD8+ T細(xì)胞。這一假設(shè)通過(guò)過(guò)繼性細(xì)胞實(shí)驗(yàn)得到了證實(shí)。然而，敲除癌細(xì)胞的β2M表達(dá)，使其無(wú)法產(chǎn)生和呈遞MHC-I類(lèi)抗原，卻并未影響Tex_prog向Tex_term的轉(zhuǎn)化，這表明抗原呈遞的“幕后推手”另有其人。

在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（GBM）腫瘤微環(huán)境中，能夠呈遞抗原的細(xì)胞（即抗原呈遞細(xì)胞，APCs）可能包括腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAMs）、單核細(xì)胞、樹(shù)突狀細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞�；�于既往研究提供的細(xì)胞間相互作用數(shù)據(jù)以及各類(lèi)細(xì)胞的占比（TAMs占瘤內(nèi)浸潤(rùn)免疫細(xì)胞總數(shù)的40%），研究者推測(cè)TAMs最有可能承擔(dān)將MHC-I類(lèi)抗原呈遞給Tex_prog的任務(wù)。實(shí)驗(yàn)結(jié)果也證實(shí)了TAMs在內(nèi)吞和表達(dá)MHC-I類(lèi)抗原方面的能力最強(qiáng)，且是腫瘤微環(huán)境中最常見(jiàn)的搭載MHC-I類(lèi)抗原的APCs。

后續(xù)實(shí)驗(yàn)表明，通過(guò)敲除關(guān)鍵趨化因子受體CCR2并使用CSF1R單抗清除腫瘤微環(huán)境中的TAMs，可以有效阻止Tex_prog向Tex_term的轉(zhuǎn)化。而清除其他APCs則無(wú)法達(dá)到類(lèi)似效果。此外，敲除TAMs在內(nèi)的血細(xì)胞β2M表達(dá)會(huì)增加Tex_term的占比。這些結(jié)論在黑色素瘤腦轉(zhuǎn)移模型中也得到了驗(yàn)證，且可能適用于其他實(shí)體瘤腦轉(zhuǎn)移。共培養(yǎng)實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步顯示，TAMs呈遞MHC-I類(lèi)抗原誘導(dǎo)T細(xì)胞耗竭的作用，甚至超過(guò)了癌細(xì)胞與腫瘤反應(yīng)性CD8+ T細(xì)胞直接共培養(yǎng)的效果。

最后，研究者分別在膠質(zhì)瘤和結(jié)直腸癌模型小鼠上進(jìn)行的實(shí)驗(yàn)表明，清除TAMs以阻止Tex_prog向Tex_term轉(zhuǎn)化，雖然不能逆轉(zhuǎn)膠質(zhì)瘤對(duì)免疫治療的耐藥性，但可以顯著增強(qiáng)PD-1抑制劑對(duì)結(jié)直腸癌（MC38細(xì)胞系）的療效。此外，研究還發(fā)現(xiàn)，在MHC-I信號(hào)之外，TAMs與CD8+ T細(xì)胞之間還存在一些次要的相互作用。未來(lái)對(duì)這些相互作用的深入解析可能會(huì)帶來(lái)新的突破。

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