該項研究為tFNAs在包括AD在內(nèi)的神經(jīng)退行性疾病中的生物學(xué)機(jī)制和臨床應(yīng)用提供了新見解。

在抑制CAR-T細(xì)胞耗竭和分化方面的應(yīng)用

不管在血液腫瘤還是實體腫瘤中，CAR-T細(xì)胞的持久性不足均限制了CAR-T的治療效果，使得部分接受CAR-T治療的患者發(fā)生腫瘤復(fù)發(fā)。我們和其他人已經(jīng)證明，減少冗余 CAR信號是延長CAR-T細(xì)胞持久性的一種有效方法。由于引起MAPK信號通路異常激活的KRAS突變在人類腫瘤中的突變率達(dá)到了25%，所以MEK抑制劑是靶向治療的重要組成部分。加上MAPK信號對T細(xì)胞活化、分化和耗竭具有重要作用，故了解MEK抑制劑對 CAR-T細(xì)胞的影響對于回答如何聯(lián)用MEK抑制劑和CAR-T治療癌癥具有重要意義。

近期，《Signal Transduction and Targeted Therapy》上刊登的一項研究論文提到，研究團(tuán)隊報告了一種通過MEK抑制劑來增強(qiáng)CAR-T細(xì)胞功效的策略。在CAR-T細(xì)胞制造過程中添加MEK抑制劑可以抑制強(qiáng)直信號驅(qū)動的CAR-T耗竭和終末分化，從而產(chǎn)生具有更強(qiáng)記憶和持久性的CAR-T細(xì)胞。這種效應(yīng)獨立于CAR分子的scfv和共刺激結(jié)構(gòu)域。此外，抑制MAPK信號還可以減輕靶抗原觸發(fā)的CAR-T耗竭和終末分化。結(jié)果表明，MEK抑制劑和CAR-T細(xì)胞聯(lián)合應(yīng)用是一種提高CAR-T持久性的有效方法，具有臨床轉(zhuǎn)化價值。未來研究團(tuán)隊將開展MEK抑制劑與CAR-T細(xì)胞聯(lián)合應(yīng)用的臨床試驗，以期改善CAR-T治療后患者的預(yù)后。上述實驗中有用上海勤翔的ChemiScope 系列化學(xué)發(fā)光成像系統(tǒng)進(jìn)行信號采集與分析。

圖1  MEK抑制抑制由抗原非依賴性緊張性信號引起的CAR-T細(xì)胞的衰竭和分化

結(jié)果發(fā)現(xiàn)這3種MEK抑制劑都可以減少CAR-T細(xì)胞的終末分化，抑制耗竭和激活標(biāo)志物的表達(dá)。其中，曲美替尼是最有效的，因為它可以在最低濃度下達(dá)到與考比替尼和比美替尼相當(dāng)?shù)男Ч�。團(tuán)隊選擇曲美替尼進(jìn)行進(jìn)一步研究。與7.5 nM和30 nM相比，在15 nM時，曲美替尼通過輕度抑制CAR-T細(xì)胞的擴(kuò)張，同時有效抑制CAR-T細(xì)胞的活化、衰竭、凋亡、分化、CD8下降、ERK磷酸化，表現(xiàn)出最佳的效果（圖1）。

參考文獻(xiàn)

[1] Yang Chen, Yuhao Gu, Bianbian Wang, Anqi Wei, Nan Dong, Yong Jiang, Xiaoying Liu, Li Zhu, FenLu Tan, Jiazhao Xie, Chenqi Liao, Xiaoguang Li, Weiyun Zhang, Changchun Cai, Liming Cheng and Xiong Wangg Zhu, Tao Tan, Zexin Jing, Fenghan Mao, Yichi Zhang, Jingyu Yao, Yuxin Yang, Hongyan Wang, HaoWu, Hua Li, Chaowen Zheng, Xueting Duan, Jingxiao Huo, XuanangWu, Shaoqin Hu, Anran Zhao, Ziyang Li, Xu Cheng, Yuhao Qin, Qian Song, Shuqin Zhan, Qiumin Qu, Fanglin Guan, Huadong Xu, Xinjiang Kang & Changhe Wang (2024). Synaptotagmin-11 deficiency mediates schizophrenia-like behaviors in mice via dopamine over-transmission. Nature communications. https://doi.org/10.1038/s41467-0210.1038/s41467-024-54604-44-52023-z

[2] Xiujian Wang, Xiao Tao, Pengjie Chen, Penglei Jiang, Wenxiao Li, Hefeng Chang, Cong Wei, Xinyi Lai, Hao Zhang, Yihan Pan, Lijuan Ding, Zuyu Liang, Jiazhen Cui, Mi Shao, Xinyi Teng, Tianning Gu, Jieping Wei, Delin Kong, Xiaohui Si, Yingli Han, Huarui Fu, Yu Lin, Jian Yu,Xia Li, Dongrui Wang, Yongxian Hu, Pengxu Qian and He Huang (2024). MEK inhibition prevents CAR-T cell exhaustion and differentiation via downregulation of c-Fos and JunB. Signal Transduct Target Ther (2024) 9:293. https://doi. org/10.1038/s41392-024-01986-y

[3] Bingbing Yu, Yifan Chen, Yan Yan, Xueling Lu & Bin Zhu (2024). Tetrahedral framework nucleic acids inhibit Aβ-mediated ferroptosis and ameliorate cognitive and synaptic impairments in Alzheimer’s disease. J Nanobiotechnology, (2024) 22:682. https://doi.org/10.1186/s12951-024-02963-x

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