隨著年齡的增長(zhǎng)，有些老人會(huì)出現(xiàn)健忘和癡呆的癥狀，是的，阿爾茲海默癥。本期小 M  要為大家介紹的話題，要從下面這幅圖聊起……

01
畫(huà)鐘測(cè)試
 

圖1. 引用自:《迷失鐘表展》

So, What’s this? 人類幼崽的胡亂涂鴉？熊孩子犯瞌睡時(shí)的潦草畫(huà)作？
No，大 No 特 No，這些更有可能是阿爾茲海默癥老人描畫(huà)的自己腦海中“準(zhǔn)確的”時(shí)鐘。

這些所謂“準(zhǔn)確的”時(shí)鐘，實(shí)際上是一種疾病檢測(cè)手段，即畫(huà)鐘測(cè)試。
 

圖 2. 示例時(shí)鐘繪圖^[1]。

圖像的 Shulman 評(píng)分范圍為 0 到 5，評(píng)分越低，表示認(rèn)知障礙越嚴(yán)重。每個(gè)評(píng)分中的圖像數(shù)量顯示在評(píng)分標(biāo)簽下方。
 
簡(jiǎn)單來(lái)說(shuō)，就是醫(yī)生會(huì)拿出紙和筆，并下達(dá)指令：“來(lái)吧，老人家，畫(huà)一個(gè)鐘面，先畫(huà)數(shù)字，并且將時(shí)間設(shè)置在 ××”。

隨后醫(yī)生會(huì)根據(jù)廣為接受的 Shulman 評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)對(duì)其進(jìn)行研究打分。雖然 CDT 相對(duì)容易實(shí)施，但評(píng)估和解釋畫(huà)鐘并不簡(jiǎn)單，通常需要專業(yè)臨床知識(shí)。

畫(huà)鐘測(cè)試：

The clock-drawing test, CDT，一種經(jīng)典的床邊測(cè)試，用于認(rèn)知篩查和監(jiān)測(cè)癡呆嚴(yán)重程度。

20 世紀(jì)初，神經(jīng)心理學(xué)研究人員開(kāi)發(fā)了時(shí)鐘繪制測(cè)試 (CDT)，最初用于評(píng)估因頭部受傷而患有失用癥的士兵。這種情況導(dǎo)致士兵難以正確構(gòu)圖。經(jīng)過(guò)不斷演變，發(fā)展為認(rèn)知評(píng)估工具進(jìn)行廣泛評(píng)估。

那為什么選擇時(shí)鐘圖像呢？
因?yàn)槠鋸?fù)雜性。
是的，畫(huà)鐘表看似是一項(xiàng)簡(jiǎn)單的任務(wù)，但它要求大腦的不同區(qū)域協(xié)調(diào)活動(dòng)。

被試者在寫(xiě)數(shù)字的同時(shí)必須考慮到所有數(shù)字以及數(shù)字與鐘表圓圈的關(guān)系，同時(shí)要保證它們的空間位置正確。要求計(jì)劃、組織等多種認(rèn)知過(guò)程參與，并執(zhí)行協(xié)調(diào)多個(gè)步驟。同時(shí)，伴隨指令下畫(huà)鐘表，這需要視覺(jué)－知覺(jué)和視覺(jué)－運(yùn)動(dòng)加工[2]。

當(dāng)然，也有不同難易程度的指令。這些不同的技能部分在大腦不同部位以不同的方式組合，損傷部位不同會(huì)導(dǎo)致紙上截然不同的畫(huà)圖。

目前，鐘面畫(huà)測(cè)試已成為一種敏感的篩選工具，被廣泛用于篩選老年癡呆癥以及相關(guān)腦損傷病人。

02
機(jī)制假說(shuō)

阿爾茨海默病患者表現(xiàn)出大量淀粉樣蛋白-β (Amyloid-β, Aβ) 斑塊和神經(jīng)原纖維纏結(jié) (Neurofibrillary tangles, NFTs) 在其大腦內(nèi)的積累，并伴有一系列病理過(guò)程，如神經(jīng)炎癥、突觸功能障礙、線粒體和生物能量紊亂以及血管異常[3]。

目前主要存在膽堿能、Aβ 類淀粉樣蛋白級(jí)聯(lián)、Tau 蛋白異常磷酸化等三大主流假說(shuō)。

膽堿能假說(shuō)

膽堿能假說(shuō) (Cholinergic hypothesis)是最早描述 AD 發(fā)病機(jī)制的假說(shuō)。它描述了麥納爾基底核 (Nucleus basalis of meynert, NBM) 膽堿能神經(jīng)元的嚴(yán)重?fù)p傷，導(dǎo)致主要投射區(qū)-大腦皮層和海馬 (與學(xué)習(xí)和記憶相關(guān)的區(qū)域) 的膽堿乙酰轉(zhuǎn)移酶 (ChAT) 活性顯著降低 (圖 3)。

此外，這種神經(jīng)元損傷伴隨著老年斑密度的顯著增加。膽堿能假說(shuō)提示 AD 患者基底前腦膽堿能缺失與認(rèn)知障礙之間存在密切關(guān)系。
 

圖 3. AD 發(fā)病機(jī)理：“膽堿能假說(shuō)”示意圖^[3]。 

如圖所示：首先，乙酰膽堿 (ACh) 由膽堿和乙酰輔酶 A 在膽堿轉(zhuǎn)移酶 (ChAT) 的作用下合成，然后通過(guò)囊泡乙酰膽堿轉(zhuǎn)運(yùn)體 (VAChT) 轉(zhuǎn)運(yùn)到突觸囊泡中。當(dāng)神經(jīng)信號(hào)到達(dá)時(shí)，ACh 被釋放，并與突觸后膜上的毒蕈堿和煙堿乙酰膽堿受體 (mAChRs 和 nAChRs) 結(jié)合，傳遞神經(jīng)信號(hào)。隨后，突觸間隙中的 ACh 被乙酰膽堿酯酶 (AChE) 降解為膽堿，并被重新吸收到突觸前膽堿能神經(jīng)元中。由于 ChAT 活性下降，加上 Aβ 對(duì)營(yíng)養(yǎng)失衡、ACh 合成、釋放和降解的不利影響，導(dǎo)致 ACh 水平降低。這種下降會(huì)損害其在學(xué)習(xí)、記憶、運(yùn)動(dòng)調(diào)節(jié)和睡眠周期調(diào)節(jié)中的生理功能。
 

▐ 相關(guān)藥物/療法

乙酰膽堿酯酶抑制劑 (AChEis)：減少內(nèi)源性釋放的 ACh 的分解，從而導(dǎo)致突觸后 ACh 受體的激活度增加 (圖 4)。

例如：多奈哌齊(Donepezil)、卡巴拉汀(Rivastigmine) 和加蘭他明(Galantamine)，在 20 多年前被批準(zhǔn)，目前仍然是臨床治療 AD 的主要藥物。

圖 4. 使用乙酰膽堿酯酶抑制劑矯正神經(jīng)傳遞功能^[4]。 

如圖所示，AChE 抑制劑減少內(nèi)源性釋放的 ACh 的分解，從而導(dǎo)致突觸后 ACh 受體的激活度增加 (1)。其可能會(huì)導(dǎo)致：(2) Tau 的磷酸化減少；(3) sAPP 的分泌恢復(fù)正常；(4) β-淀粉樣蛋白的產(chǎn)生減少；(5) 谷氨酸能神經(jīng)傳遞恢復(fù)正常，可能是由于毒蕈堿和煙堿受體的激活。
ACh=乙酰膽堿；mAChR=ACh 毒蕈堿受體；APP=一種淀粉樣蛋白前體蛋白；AChE=乙酰膽堿酯酶；nAChR=ACh 煙堿受體。

 
Aβ 淀粉樣蛋白假說(shuō)

淀粉樣蛋白假說(shuō) (Amyloid hypothesis) 認(rèn)為阿爾茨海默病的主要原因是大腦中淀粉樣蛋白的異常聚積和沉積。Aβ 的積累是廣泛研究的常染色體顯性 AD 和散發(fā)性晚發(fā)型 AD 患者的標(biāo)志性病理特征。
需要注意的是，目前淀粉樣蛋白級(jí)聯(lián)假說(shuō)仍然存在爭(zhēng)議。該理論在解釋多種病理特征方面面臨挑戰(zhàn)，顯示 Aβ 與認(rèn)知能力下降之間存在弱相關(guān)性，并且未能證明多種針對(duì) Aβ 的臨床藥物有效。

圖 5. AD 發(fā)病機(jī)理：“淀粉樣蛋白假說(shuō)”示意圖^[3]。  

如圖所示：Aβ 來(lái)源于跨膜糖蛋白 APP (Amyloid precursor protein) 的剪切加工，經(jīng)過(guò) β-分泌酶和 γ-分泌酶的裂解生成多種不同長(zhǎng)度的 Aβ 片段，其中 Aβ40 和 Aβ42 占主導(dǎo)地位。Aβ42 的疏水 C 末端促進(jìn) β-sheet 的構(gòu)象轉(zhuǎn)變和老年斑核心成分的聚集形成。Aβ 可能通過(guò)聚集過(guò)程中生理功能的喪失導(dǎo)致 AD 病理。
 
▐ 相關(guān)藥物/療法 

該假說(shuō)導(dǎo)致了一系列藥物的開(kāi)發(fā)，包括 β-分泌酶抑制劑、β-分泌酶抑制劑和調(diào)節(jié)劑、抗淀粉樣蛋白抗體、Aβ 疫苗、Aβ 聚集抑制劑。

Tau 蛋白假說(shuō)

Tau 是一種微管相關(guān)蛋白，主要表達(dá)于神經(jīng)元的軸突，在樹(shù)突、胞體和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞中的表達(dá)水平較低。它的 N 端區(qū)、C 端區(qū)和重復(fù)區(qū)有許多磷酸化位點(diǎn)，這些位點(diǎn)受各種激酶和磷酸酶的平衡調(diào)節(jié)，以維持正常的神經(jīng)元生理功能。

Tau 蛋白作為 NFT 的主要成分，其空間和時(shí)間分布與臨床癥狀高度相關(guān)，是 AD 患者特異性較高的病理生物標(biāo)志物。

圖 6. AD 發(fā)病機(jī)理：“Tau 蛋白假說(shuō)”示意圖^[3]。  

如圖所示：在病理?xiàng)l件下，磷酸酶和激酶活性失衡導(dǎo)致 Tau 蛋白過(guò)度磷酸化。這一過(guò)程導(dǎo)致Tau 蛋白從微管中分離，隨后是構(gòu)象改變和錯(cuò)誤定位，Tau 蛋白低聚物的積累，成對(duì)螺旋細(xì)絲結(jié)構(gòu) (Paired helical filaments, PHFs)，以及細(xì)胞和樹(shù)突內(nèi)的神經(jīng)纖維纏結(jié) (NFTs)。這些變化最終損害神經(jīng)元功能并導(dǎo)致細(xì)胞死亡。
 
▐ 相關(guān)藥物/療法 

目前，許多治療方法仍在積極開(kāi)發(fā)中，如 Tau 蛋白激酶抑制劑、Tau 蛋白沉積抑制劑、Tau 蛋白免疫療法、反義寡核苷酸、促進(jìn)自噬介導(dǎo)降解的藥物、Tau 蛋白靶向 PROTACs。

其他假說(shuō)

AD 的病因復(fù)雜多樣，其確切發(fā)病機(jī)制尚不完全清楚。除了乙酰膽堿、Aβ 和 Tau 的關(guān)鍵作用外，一系列其他因素也可能導(dǎo)致 AD 的病理，例如神經(jīng)炎癥、氧化應(yīng)激、生物金屬失衡、谷氨酸失衡、胰島素抵抗、腸道微生物群異常、膽固醇穩(wěn)態(tài)紊亂、線粒體功能障礙和自噬異常 (圖7)。

包括神經(jīng)炎癥假說(shuō) (Neuroinflammation hypothesis)、氧化應(yīng)激假說(shuō) (Oxidative stress hypothesis) 和金屬離子紊亂假說(shuō) (Metal ion hypothesis)、谷氨酸能興奮毒性假說(shuō) (Glutamatergic excitotoxicity)、微生物-腸-腦軸假說(shuō) (Microbiota-gut-brain axis hypothesis)、非正常自噬假說(shuō) (Abnormal autophagy)^[1]。  

 
AD 相關(guān)的其他假說(shuō)

01 神經(jīng)炎癥假說(shuō):

神經(jīng)炎癥通常以中樞神經(jīng)系統(tǒng) (CNS) 的慢性炎癥反應(yīng)為特征。它通常涉及神經(jīng)炎癥期間神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的激活和促炎因子的釋放。小膠質(zhì)細(xì)胞在免疫防御中發(fā)揮巨噬細(xì)胞的作用，腦內(nèi) β–淀粉樣蛋白的聚集可能會(huì)引起小膠質(zhì)細(xì)胞過(guò)度激活，導(dǎo)致促炎因子大量釋放促進(jìn) AD 的發(fā)展。

相關(guān)藥物/療法：目前，許多針對(duì)炎癥相關(guān)受體、信號(hào)通路和促炎細(xì)胞因子的藥物正在進(jìn)行臨床試驗(yàn)。

02 氧化應(yīng)激假說(shuō):

機(jī)體在正常的代謝過(guò)程中會(huì)產(chǎn)生活性氧 (ROS)、活性氮 (reactive nitrogen) 等高活性、不穩(wěn)定的物質(zhì)。這些物質(zhì)通常被有效的抗氧化防御系統(tǒng)保持在低水平，以保護(hù)細(xì)胞免受氧化損傷。然而，在 AD 患者的大腦中，金屬積累、相關(guān)酶 (如 NADPH 氧化酶) 的過(guò)度表達(dá)、線粒體功能障礙等因素參與了過(guò)量 ROS 的產(chǎn)生，超過(guò)了內(nèi)源性抗氧化系統(tǒng)的能力，導(dǎo)致氧化失衡。它會(huì)破壞神經(jīng)元膜脂、蛋白質(zhì)和核酸，最終導(dǎo)致神經(jīng)元細(xì)胞死亡。

相關(guān)藥物和療法：暫無(wú)

03 金屬離子紊亂假說(shuō)：

在生理?xiàng)l件下，微量金屬維持神經(jīng)細(xì)胞金屬離子微環(huán)境的穩(wěn)態(tài)。這種平衡可能被金屬離子的不適當(dāng)沉積或不正確分布所破壞，其中 Fe²⁺、Cu²⁺ 和 Zn²⁺ 的不平衡與 AD 密切相關(guān)。這些生物金屬在 β 斑塊和 NFTs 中的積累在病理蛋白沉積中起著關(guān)鍵作用。例如，它們可以調(diào)節(jié)必需酶的活性，改變蛋白質(zhì)的構(gòu)象，或破壞清除途徑。

相關(guān)藥物和療法：暫無(wú)

04 谷氨酸能興奮毒性假說(shuō):

谷氨酸是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中谷氨酸能神經(jīng)傳遞的主要興奮性神經(jīng)遞質(zhì)。它們的受體包括嗜離子性谷氨酸受體，包括 NMDA 受體、AMPA 受體和海因酸鹽受體，以及代謝性谷氨酸 (mGlu) 受體。谷氨酸主要與 NMDA 受體相互作用，控制鈉和鈣向神經(jīng)元的流入。

生理?xiàng)l件下，鎂離子關(guān)閉 NMDA 受體的陽(yáng)離子通道，阻斷離子進(jìn)入神經(jīng)元。然而，在 AD 中，NMDA 受體受到過(guò)度刺激，導(dǎo)致鎂的移位，并允許鈉和鈣離子過(guò)量進(jìn)入。鈉離子進(jìn)入神經(jīng)元導(dǎo)致其暫時(shí)腫脹，而鈣離子水平的增加啟動(dòng)了各種 Ca²⁺ 依賴過(guò)程。這些過(guò)程包括 ROS 的產(chǎn)生、線粒體功能的破壞和壞死/凋亡途徑的激活，最終導(dǎo)致神經(jīng)元永久性興奮性毒性損傷。

相關(guān)藥物和療法：神經(jīng)遞質(zhì)相關(guān)藥物

05 微生物-腸-腦軸假說(shuō)：

近年來(lái)，微生物-腸道-腦軸假說(shuō)引起了人們的極大關(guān)注，揭示了新的治療策略的潛在途徑。腸上皮屏障受損后，腸道中的有害物質(zhì)和微生物可能進(jìn)入血液，引發(fā)可能導(dǎo)致全身炎癥的免疫反應(yīng)。全身性炎癥的發(fā)生可能使炎癥介質(zhì)穿過(guò)血腦屏障并影響小膠質(zhì)細(xì)胞，進(jìn)一步加劇神經(jīng)炎癥。這一過(guò)程伴隨著不平衡的神經(jīng)傳遞，最終導(dǎo)致神經(jīng)元退化和損傷。

相關(guān)藥物和療法：暫無(wú)

06 自噬異常假說(shuō)：

自噬是一種高度保守的代謝降解過(guò)程，通過(guò)傳遞細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)維持細(xì)胞內(nèi)平衡聚集體和受損細(xì)胞器到溶酶體降解和回收。在 AD 中，自噬缺陷介導(dǎo)蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)網(wǎng)絡(luò)的破壞(Aβ 的產(chǎn)生和細(xì)胞外分泌，Tau 蛋白的異常聚集)，并導(dǎo)致受損細(xì)胞器的積累，如功能失調(diào)的線粒體

相關(guān)藥物和療法： 自噬刺激相關(guān)小分子療法和基因療法

03
藥物進(jìn)展

上市藥物

自 1993 年第一款治療阿茲海默癥的藥物 Tacrine 被批準(zhǔn)上市以來(lái)，已經(jīng)有十余種藥物先后上線。

圖 8.  FDA/中國(guó)批準(zhǔn)治療 AD 的藥物^[3]。

Tacrine

一種乙酰膽堿抑制劑，通過(guò)增加乙酰膽堿的水平和作用時(shí)間來(lái)促進(jìn)突觸后刺激，從而增強(qiáng)患者的認(rèn)知和行為功能。2013 年 Tacrine 因肝毒性退出市場(chǎng)。
第二代乙酰膽堿抑制劑
包括 Donepezil、Rivastigmine、Galantamine，這些藥物表現(xiàn)出更強(qiáng)的選擇性、更少的副作用或更好的藥代動(dòng)力學(xué)特征，使它們成為治療阿爾茨海默病的一線藥物。

Memantine

FDA 批準(zhǔn)的用于治療中度至重度 AD 的 NMDA 受體拮抗劑。該藥物可以調(diào)節(jié)谷氨酸傳遞和多巴胺受體，對(duì)改善患者認(rèn)知功能、日常生活能力和行為有一定療效。
Namzaric
Memantine 和 Donepezil 的聯(lián)合用藥，也為中重度 AD 患者提供了一種治療選擇。
Sodium oligomannate (GV-971)
通過(guò)抑制由腸道生態(tài)失調(diào)引發(fā)的神經(jīng)炎癥和破壞Aβ 原纖維的形成來(lái)對(duì)抗 AD。

Aducanumab

Lecanemab 

Donanemab

針對(duì) Aβ 的單克隆抗體，Aducanumab 靶向可溶性低聚物和不溶性原纖維。Lecanemab 與可溶性 Aβ 聚集體(低聚物和原纖維)的結(jié)合比 Aducanumab 更強(qiáng)。Donanemab 靶向焦谷氨酸修飾的 Aβ，特異性結(jié)合 β 斑塊。這三種藥物都顯示出清除 β 斑塊和減緩認(rèn)知能力下降的功效。

Brexpiprazole

通常用于治療抑郁癥和精神分裂癥，作用于血清素、多巴胺和去甲腎上腺素受體。它有助于減輕 AD 患者的躁動(dòng)。

在研臨床藥物

根據(jù) ClinicalTrials.gov 網(wǎng)站的記錄，AD 研究領(lǐng)域包括 187 項(xiàng)臨床試驗(yàn)，涵蓋I、II 和 III 期，專門(mén)針對(duì) AD 和 AD 引起的輕度認(rèn)知障礙。

在這些試驗(yàn)中，36 種藥物處于 III 期，87 種處于II 期，31 種處于I期。

臨床藥物：
 
其作用機(jī)制主要圍繞: 
(1) 神經(jīng)遞質(zhì)受體，包括乙酰膽堿酯酶、NMDA 受體、5-羥色胺受體、煙堿 α7 受體、腎上腺素受體等; 
(2) Aβ，包括減少 Aβ 的產(chǎn)生 (如 γ-分泌酶抑制劑和調(diào)節(jié)劑、BACE1 抑制劑和 α-分泌酶激活劑)，防止 Aβ 聚集，增強(qiáng) Aβ 清除 (疫苗和抗體); 
(3) Tau 蛋白 (磷酸化調(diào)節(jié)劑、聚集抑制劑、微管穩(wěn)定劑、抗體和疫苗); 炎癥 (非甾體抗炎藥，小膠質(zhì)細(xì)胞調(diào)節(jié)劑)。
 

表 1. 部分針對(duì)不同靶點(diǎn)類型的臨床 AD 代表性藥物。

藥物名稱	臨床狀態(tài)	藥物類型	給藥途徑
Semagacestat	Phase Ⅲ	γ-secretase inhibitor	口服
Avagacestat	Phase Ⅱ	γ-secretase inhibitor	口服
Umibecestat	Phase Ⅱ/Ⅲ	BACE1 reversible inhibition	靜脈注射
Elenbecestat	Phase Ⅲ	BACE1 reversible inhibition	口服
ALZ-801	Phase Ⅲ	Prevent Aβ42 from forming oligomers	口服
Varoglutamstat	Phase Ⅱ	Glutaminyl cyclase inhibitor	口服
Tideglusib	Phase Ⅱ	Tau protein kinase inhibitor with neuroprotective and anti-inflammatory effects	口服
TRx0237	Phase Ⅲ	Tau aggregation inhibitor	口服
HE3286	Phase Ⅲ	Reduces inflammation	口服
ALZT-OP1	Phase Ⅲ	Promote microglia recruitment to plaques, and phagocytosis of Aβ deposits	口服
Masitinib	Phase Ⅲ	Targets activated cells of the neuroimmune system (mast cells and microglia)	口服
Nilvadipine	Phase Ⅲ	Calcium channel blocker	口服
Pioglitazone	Phase Ⅲ	PPARγ agonist	口服

 

新一代藥物

新一代 AD 藥物包括: (1) 特異性靶向功能結(jié)構(gòu)域或亞型的選擇性抑制劑；(2) 具有加和或協(xié)同效應(yīng)能夠作用于多個(gè)靶點(diǎn)的多靶點(diǎn)抑制劑；(3) 誘導(dǎo)構(gòu)象變化或以正、負(fù)或中性的作用直接調(diào)節(jié)受體活性的變構(gòu)調(diào)節(jié)劑；(4) 通過(guò)與靶蛋白形成共價(jià)鍵來(lái)增強(qiáng)特異性和穩(wěn)定性的共價(jià)抑制劑。

同時(shí)，最新研究表明 IDO1 抑制劑的應(yīng)用顯著改善了海馬區(qū)的葡萄糖代謝，恢復(fù)了空間記憶功能，并增強(qiáng)了海馬長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng) (LTP) ——一種與學(xué)習(xí)和記憶密切相關(guān)的神經(jīng)活動(dòng)形式。這些研究成果為阿爾茨海默癥的治療開(kāi)辟了新的方向[5]。
 

表 2. 部分新一代 AD 藥物的詳細(xì)信息。

產(chǎn)品推薦	靶點(diǎn)	體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)
PF06840003	IDO1	抑制吲哚胺-2,3-雙加氧酶 1 (IDO1),通過(guò)恢復(fù)星形膠質(zhì)細(xì)胞代謝來(lái)恢復(fù)阿爾茨海默病小鼠臨床前模型的海馬記憶功能。
kadsuranin [(+)-2]	GSK-3β	升高肝糖原水平，抑制 p-GSK-3β/p-tau 信號(hào)通路，減輕 AD 小鼠的認(rèn)知障礙。
gomisin N [(−)-2]	GSK-3β	升高肝糖原水平，抑制 p-GSK-3β/p-tau 信號(hào)通路，減輕 AD 小鼠的認(rèn)知障礙。
OCM-51	GSK-3β	降低了磷酸化 Tau 蛋白的水平。
dp-FINDY	Dyrk1A	減少 Dyrk1A。
F681-0222	AChE and BACE1	可溶性 Aβ42 水平降低。
PS48	PDK-1	激活 Akt，逆轉(zhuǎn) LTP 的抑制。
ACD856	Trk	減輕了記憶損害，恢復(fù)了認(rèn)知功能。
PT-65	GSK3	降解的 GSK3，減弱的 GSK3 介導(dǎo)的 tau 過(guò)度磷酸化，改善學(xué)習(xí)和記憶障礙。

 

04
小結(jié)

除了上述藥物外，基于 PROTACs 技術(shù)利用泛素-蛋白酶體系統(tǒng)精確定位降解靶蛋白質(zhì)的藥物和靶向蛋白質(zhì)互作網(wǎng)絡(luò) (PPI) 的抑制劑也受到越來(lái)越多的關(guān)注�；�于阿爾茲海默癥的機(jī)制研究及藥物可為個(gè)體患者及其獨(dú)特的病理過(guò)程提供多樣化和精確的治療方案。

產(chǎn)品推薦

Tacrine (HY-111338) Tacrine 是一種有效的乙酰膽堿 (AChE) 抑制劑 (IC50=109 nM)，同時(shí)也是一種 CYP1A2 底物活性分子。Tacrine 在某些個(gè)體中表現(xiàn)出一定的肝毒性。Tacrine 可用于阿爾茲海默癥的研究。

Donepezil (HY-14566) Donepezil (E2020 free base) 是 AChE 抑制劑。

Rivastigmine (HY-17368) Rivastigmine (ENA 713 free base) 是一種具有口服活性的，有效的膽堿酯酶 (ChE) 抑制劑，可抑制丁酰膽堿酯酶 (BChE) 和乙酰膽堿酯酶 (AChE)。Rivastigmine 可透過(guò)血腦屏障 (BBB)。

Galanthamine (HY-76299) Galanthamine 是一種有效的乙酰膽堿酯酶 (AChE) 抑制劑， IC50 為 500 nM。

Memantine (HY-B0591) Memantine 是一種口服活性、非競(jìng)爭(zhēng)性N-甲基-D-天冬氨酸受體 (NMDAR) 拮抗劑。美金剛可用于中重度阿爾茨海默病 (AD) 的研究。

PF-06840003 (HY-101111)‍ PF-06840003 (EOS200271) 是一種有口服活性的，選擇性的，可透過(guò)血腦屏障的 IDO-1 抑制劑。

Brexpiprazole (HY-15780) Umibecestat (CNP520) 是一種 β 位點(diǎn)淀粉樣前體蛋白裂解酶-1 (BACE-1) 抑制劑， 可用于阿爾茨海默病的研究。

Elenbecestat (HY-109055) Elenbecestat (E2609) 是一種高效、有口服活性的，能透過(guò) CNS 的 BACE-1 抑制劑。Elenbecestat 有潛力用于阿爾茨海默病 (AD) 的研究。

 
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