活動(dòng)性系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者的作用機(jī)制及生物標(biāo)志物和關(guān)鍵免疫通路鑒定
瀏覽次數(shù):511 發(fā)布日期:2024-7-3
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期刊:Ann Rheum Dis
影響因子:14
主要技術(shù):Olink蛋白組學(xué)測序
導(dǎo)語
為了闡明Janus激酶(JAKs)1/2抑制劑巴瑞替尼的作用機(jī)制,并描述在II期試驗(yàn)中接受標(biāo)準(zhǔn)背景治療的系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)成人中與疾病活動(dòng)相關(guān)的免疫途徑。在基線時(shí),SLE血清相對于HC血清有較強(qiáng)的細(xì)胞因子失調(diào)。C-C基序趨化因子配體(CCL)19、C-X-C基序趨化因子配體(CXCL)10、腫瘤壞死因子-TNF-α)、TNF受體超家族成員(TNFRSF)9/CD137、PD-L1、IL-6和IL-12β在第12周接受巴瑞替尼4mg治療的患者與安慰劑相比顯著降低。炎癥生物標(biāo)志物表明與I型IFN(CCL19、CXCL10、TNF-α和PD-L1)、抗雙鏈DNA(dsDNA)(TNF-α、CXCL10)和系統(tǒng)性紅斑狼瘡疾病活動(dòng)指數(shù)、壓痛和腫脹的關(guān)節(jié)計(jì)數(shù)和最嚴(yán)重的關(guān)節(jié)疼痛(CCL19、IL-6和TNFRSF9/CD137)存在相關(guān)性/相關(guān)性。這些結(jié)果表明,巴瑞替尼4mg治療下調(diào)了系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者中上調(diào)的關(guān)鍵細(xì)胞因子,并可能在IFN特征之外的多靶點(diǎn)機(jī)制中發(fā)揮作用,盡管臨床相關(guān)性仍有待進(jìn)一步闡明。
主要技術(shù)
Olink蛋白組學(xué)測序
研究結(jié)果
1. SLE患者的基線分析異常是細(xì)胞因子失調(diào)的特征
在基線時(shí)分析SLE患者的細(xì)胞因子水平,并與HC進(jìn)行比較。在測量的92個(gè)可檢測的分析物中,17個(gè)顯著上調(diào)(表1),9個(gè)SLE患者中表達(dá)下調(diào)(在線補(bǔ)充表S1)。值得注意的是,一些趨化因子如CCL19、CXCL10、CXCL9、CCL2和CCL20和促炎細(xì)胞因子如IL-6、IL-12、IL-17A在SLE患者中增加,除了PD-L1和IL-10增加外,還表明慢性SLE免疫異常。
表1
2. 巴瑞替尼可調(diào)節(jié)SLE中細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)的紊亂
巴瑞替尼4毫克治療靶向和顯著下調(diào)血清細(xì)胞因子調(diào)節(jié)淋巴細(xì)胞和單核/巨噬細(xì)胞招募如趨化因子(C-C主題)配體19(CCL19),IFN-γ誘導(dǎo)蛋白質(zhì)如CXCL10,腫瘤壞死因子(TNF)受體超家族成員9(TNFRSF9)和TNF阿爾法(TNF-α)相關(guān),IL-12β和IL-6表達(dá)水平與安慰劑+SOC在12周的表達(dá)相關(guān)(表2)。
表2
3. 巴瑞替尼治療SLE的臨床相關(guān)性和細(xì)胞因子的變化
巴瑞替尼4mg治療后某些細(xì)胞因子下調(diào)與IFN特征相關(guān)。最具代表性的蛋白分別是CCL19、CXCL10、TNF-α和可溶性PD-L1/CD274(圖1)。相關(guān)分析確定了觀察到的細(xì)胞因子/趨化因子變化與SLE活性的臨床和血清學(xué)指標(biāo)之間的關(guān)系,包括抗dsDNA的產(chǎn)生(圖2)。有趣的是,除了與IFN特征呈正相關(guān)外,CCL19與SLEDAI-2K也呈顯著正相關(guān)(圖2)。TNFRSF9水平與關(guān)節(jié)腫脹和壓痛的計(jì)數(shù)相關(guān),IL-6水平與最嚴(yán)重的關(guān)節(jié)疼痛之間也存在顯著的正相關(guān)(圖2)。
圖 1
圖 2
參考文獻(xiàn):
Thomas Dörner , Yoshiya Tanaka 2.et al. Mechanism of action of baricitinib and identification of biomarkers and key immune pathways in patients with active systemic lupus erythematosus[J].Ann Rheum Dis. 2022 Aug 11;81(9):1267-1272.