近日，德國癌癥研究中心研究人員 Rothenberg 在 Nature 發(fā)表的最新研究揭示：挑食或許不僅僅是個(gè)人口味的問題，而是免疫系統(tǒng)在保護(hù)你的身體！

下面讓我們一起來看看，身體為了不吃討厭的食物，是怎么運(yùn)籌帷幄、調(diào)兵遣將的吧~

挑食的一種行為是回避和厭惡與過敏有關(guān)的食物�；乇芊磻�(yīng)涉及到一種需要抗體反應(yīng)的神經(jīng)免疫途徑 (依賴于一種稱為 IgE 的抗體)。該途徑依賴被稱為肥大細(xì)胞的腸道免疫細(xì)胞的激活。這些細(xì)胞會(huì)產(chǎn)生和釋放促進(jìn)炎癥有關(guān)的因子白三烯(圖 1)。

產(chǎn)生回避反應(yīng)的三要素：IgE 抗體依賴性的神經(jīng)免疫；肥大細(xì)胞的腸道免疫細(xì)胞的激活；白三烯分子的產(chǎn)生和釋放。

圖 1. 與食物過敏相關(guān)的食物厭惡行為中涉及的免疫反應(yīng)^[1]。

注：肥大細(xì)胞 (Mast cell) 是存在于暴露于內(nèi)部和外部環(huán)境的屏障組織中的造血細(xì)胞。在免疫球蛋白 E (IgE) 介導(dǎo)的過敏中發(fā)揮作用。


 圖解：
A、致敏作用 (Sensitization)：如果腸道中的食物穿過上皮細(xì)胞進(jìn)入腸道組織，就會(huì)引發(fā)過敏反應(yīng)。對(duì)過敏原的致敏需要各種免疫細(xì)胞和信號(hào)分子。樹突狀細(xì)胞 (Dendritic cells)捕獲過敏原并激活 2 型輔助性 T 細(xì)胞 (Type 2  helper T cells)，后者釋放細(xì)胞因子蛋白 IL-4。這會(huì)觸發(fā)免疫細(xì)胞 B 細(xì)胞 (B cells) 釋放一種叫做 IgE 的抗體，這種抗體能夠識(shí)別特定的過敏原。這種 IgE 與肥大細(xì)胞 (Mast cell) 結(jié)合。
B、再次接觸過敏原 (Re-exposure to the allergen)：如果動(dòng)物隨后遇到這種過敏原，肥大細(xì)胞 (Mast cell) 會(huì)釋放一種叫做白三烯 (Leukotrienes) 的分子，上皮細(xì)胞會(huì)釋放一種叫做 GDF15 的蛋白質(zhì)。這些因素最終導(dǎo)致被稱為孤束核(Nucleus of  tractus solitaries,NTS)、臂旁外側(cè)核 (Parabrachial nucleus,PBN) 和杏仁核 (Amygdala) 的大腦區(qū)域的激活，這些區(qū)域處理信號(hào)輸入以驅(qū)動(dòng)行為反應(yīng)。這一系列事件可能解釋了老鼠如何避免食用含有過敏原的食物。

同期上線的兩篇 Nature 文章為動(dòng)物的食物回避行為提供了實(shí)驗(yàn)性證據(jù)。讓我們一起來看看吧~

過敏會(huì)誘發(fā)小鼠對(duì)過敏原食物的回避行為
 

兩組研究人員在免疫系統(tǒng)刺激劑 (Aluminium hydroxide, alum, 稱為佐劑) 存在的情況下，通過注射食物過敏原——雞蛋蛋白卵清蛋白 (Ovalbumin, OVA)，誘導(dǎo)小鼠產(chǎn)生食物過敏。然后，他們將這些動(dòng)物重新暴露于過敏原中。作者發(fā)現(xiàn)，當(dāng)讓小鼠在單獨(dú)飲用水和含有過敏原的水之間做出選擇時(shí)，免疫致敏會(huì)導(dǎo)致小鼠避開過敏原[2][3]。

圖 2. 過敏致敏和行為測定的示意圖^[3]。

過敏誘發(fā)的回避行為依賴于肥大細(xì)胞和 IgE
 

Plum 等人的實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)經(jīng)過基因工程改造具有肥大細(xì)胞缺陷的 CPA3CRE/+ 致敏小鼠則不產(chǎn)生回避反應(yīng)。

注：對(duì) OVA 免疫致敏，即前期通過注射食物過敏原 OVA，誘導(dǎo)小鼠產(chǎn)生食物過敏。然后，他們通過腸道將這些動(dòng)物重新暴露于過敏原中。對(duì) OVA 免疫的小鼠會(huì)避開食物過敏原 OVA。

此外，肥大細(xì)胞可以通過高親和力 IgE 受體 (FcεRI) 被抗原和 IgE 激活。研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步測試了 IgE 在抗原回避行為中的作用。結(jié)果顯示 IgE 和肥大細(xì)胞都是抗原回避行為的必要條件。

肥大細(xì)胞或通過免疫-大腦軸調(diào)節(jié)回避行為

圖 3. 肥大細(xì)胞和 IgE 促進(jìn)免疫回避^[2]。

屏障損傷促進(jìn)抗原入侵 (例如生活中常見的面粉、雞蛋或花生以及病原體的蛋白質(zhì))，導(dǎo)致 2 型免疫反應(yīng)。適應(yīng)性免疫則產(chǎn)生特異性 IgG 和 IgE 抗體，用于抗原中和�？乖�特異性 IgE 進(jìn)一步與肥大細(xì)胞結(jié)合，等肥大細(xì)胞再次遇到抗原時(shí)，就能發(fā)出回避行為的信號(hào)。而 FLAP 依賴性白三烯的抑制會(huì)損害回避，可能在免疫-腦神經(jīng)這條軸上發(fā)生作用。如此，具有回避表現(xiàn)的小鼠在很大程度上保護(hù)了自己，不會(huì)發(fā)生胃腸道免疫激活和炎癥。如果喪失回避能力，或者回避被忽視時(shí)就會(huì)導(dǎo)致機(jī)體炎癥。

過敏原暴露誘導(dǎo)腸道上皮細(xì)胞產(chǎn)生劑量依賴性的生長和分化因子 15 (Growth and differentiation factor 15,GDF15)。GDF15 的產(chǎn)生依賴于 IL-4、IgE 和白三烯的阻斷。GDF15 可以與孤束核和腦后區(qū)域的受體結(jié)合，對(duì)有害刺激產(chǎn)生惡心反應(yīng)，這一過程與處理與學(xué)習(xí)有關(guān)的感覺神經(jīng)元信號(hào)有關(guān)。同時(shí)，研究人員提出可能存在一個(gè)“免疫-大腦軸”共同完成調(diào)節(jié)。但其潛在機(jī)制尚不清楚，大腦如何引發(fā)回避反應(yīng)也是一個(gè)懸而未決的問題。

此外，研究人員推測，即使在沒有明顯過敏跡象的個(gè)體中，潛在的免疫介導(dǎo)機(jī)制也可能有助于食物選擇。

一方面，過敏原特異性回避行為可能有助于避免暴露于環(huán)境危險(xiǎn)中。然而，當(dāng)它干擾口服免疫療法(一種通過重新引入越來越多的引發(fā)過敏的食物來治療食物過敏的方法)時(shí)，食物厭惡可能是弊大于利的。現(xiàn)有的藥物可以精確地靶向已確定的過敏介質(zhì)。

圖 4. Omalizumab 的作用機(jī)制^[6]。

Omalizumab 與 IgE 結(jié)合，從而形成免疫復(fù)合物，降低循環(huán)游離 IgE 水平，并阻止它們與樹突狀細(xì)胞、肥大細(xì)胞、嗜堿性細(xì)胞和嗜酸性細(xì)胞表達(dá)的高親和力 IgE 受體 (FcɛRI)相互作用。因此，IgE 依賴性抗原呈遞、肥大細(xì)胞/嗜堿性粒細(xì)胞脫顆粒(Mast cell/basophil degranulation)和嗜酸性粒細(xì)胞浸潤(Eosinophil infiltration)受到抑制。用 Omalizumab 進(jìn)行抗 IgE 治療也會(huì)導(dǎo)致 FcɛRI 表達(dá)降低。所有這些作用都能減少過敏性氣道炎癥，以及相關(guān)的哮喘癥狀和惡化。

Plum 等人和 Florsheim 等人鑒定的白細(xì)胞-三烯類型很容易被臨床可用的藥物阻斷，這些藥物會(huì)干擾分子的合成或受體介導(dǎo)的信號(hào)傳導(dǎo)。此外，一種消耗肥大細(xì)胞的抗體正處于早期臨床開發(fā)中。除了抗過敏治療策略，基于 GDF15 的藥物正在臨床前動(dòng)物模型中進(jìn)行測試。


經(jīng)過上面的介紹，我們一起了解了身體產(chǎn)生挑食意愿的科學(xué)機(jī)制。當(dāng)我們攝入可能引起過機(jī)體過敏的抗原，就會(huì)激活厭惡性刺激反應(yīng)的神經(jīng)元，催促大腦快快拒絕，連忙 “退，退，退！”。然而大腦如何引發(fā)回避反應(yīng)一直是一個(gè)懸而未決的問題，等待各位科研汪的探尋！