內(nèi)質(zhì)網(wǎng)自噬的發(fā)展歷程和主要調(diào)控途徑詳細(xì)介紹
自噬 (Autophagh)，既 “自己吃自己”，是細(xì)胞應(yīng)對不良環(huán)境自發(fā)產(chǎn)生的一種保護(hù)機制 (根據(jù)細(xì)胞內(nèi)容物進(jìn)入溶酶體的不同方式，自噬可分為三大類：微自噬、分子伴侶介導(dǎo)的自噬 (CMA) 和巨自噬)[1]。自噬受一系列自噬相關(guān)基因 (ATG) 的調(diào)控，一般符合 “Cargo-ligand-receptor” 模式，主要分為 4 個過程：自噬的誘導(dǎo)，自噬體形成，自噬體與溶酶體的融合，完成自噬。
自噬可以是非選擇性或選擇性的，選擇性自噬有目的吞噬不同底物：線粒體、過氧化物酶體、核糖體、內(nèi)質(zhì)網(wǎng) (ER)、溶酶體、細(xì)胞核、蛋白酶體和脂滴 (LD) (圖 1)[2]。
不同的選擇性自噬方式：線粒體自噬 (Mitophagy)、核糖體自噬 (Ribophagy) 以及異源自噬(Xenophagy) 等。
圖 2. 內(nèi)質(zhì)網(wǎng)自噬的發(fā)展歷程[2]
■ 內(nèi)質(zhì)網(wǎng)：維持細(xì)胞穩(wěn)態(tài)的重要細(xì)胞器
作為一種重要的連續(xù)膜細(xì)胞器，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)由一系列與核膜相連的扁平囊組成，其質(zhì)量控制對維持細(xì)胞穩(wěn)態(tài)中起著重要作用。當(dāng)細(xì)胞暴露于不利的外部刺激 (基因突變、缺氧、營養(yǎng)缺乏和氧化應(yīng)激等條件) 時，會誘導(dǎo)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激 (Endoplasmic reticulumstress, ERS) 的發(fā)生，導(dǎo)致未折疊和錯誤折疊的蛋白質(zhì)在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腔中積累，從而激活未折疊蛋白反應(yīng) (Unfolded protein response, UPR) 抵御不利的外部環(huán)境[4]。
內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的質(zhì)量控制主要有兩條途徑介導(dǎo)：泛素-蛋白酶體系統(tǒng) (該系統(tǒng)為“ER 相關(guān)蛋白降解” (ERAD) 途徑）和自噬-溶酶體系統(tǒng)。
ERAD 的底物僅限于蛋白質(zhì)，而自噬-溶酶體系統(tǒng)能夠降解蛋白的物質(zhì)以及部分內(nèi)質(zhì)網(wǎng)。
ER 應(yīng)激誘導(dǎo)的自噬有兩個主要功能：
2. 當(dāng) ER 壓力消失時，將擴大的 ER 大小減小到正常水平。
■ 內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激下自噬的主要調(diào)控途徑
在 ERS 誘導(dǎo)的自噬過程中，UPR 通過相應(yīng)的 IRE1α、PERK，ATF6 和 Ca2+ 調(diào)控自噬的發(fā)生，其中關(guān)鍵的調(diào)節(jié)因子是C/EBP同源蛋白 (CHOP)[3]。
IRE1α：IRE1α通路中 TRAF2 被激活，進(jìn)而下游細(xì)胞凋亡信號調(diào)節(jié)激酶 (ASK)/c-JNK 被激活，從而介導(dǎo)磷酸化 Bcl2，并破壞 Bcl2/Beclin1 間的相互作用，導(dǎo)致 Beclin1 的釋放，從而增強基礎(chǔ)自噬。IRE1α-TRAF2 通路還可以通過促進(jìn) ATG 復(fù)合物和 LC3 的形成來促進(jìn)自噬體膜的延伸和擴展[5][6]。
PERK：UPR 的 PERK-eIF2α-ATF4 通路導(dǎo)致 Sestrin2 和 DDIT4 相關(guān)基因的表達(dá)，抑制 mTORC1 活性，并誘導(dǎo)自噬。ER 中 Ca2+ 的釋放激活死亡相關(guān)蛋白激酶 1(DAPK1)、蛋白激酶 C (PKC)、鈣/鈣調(diào)蛋白依賴性蛋白激酶 II (CaMKII) 等相應(yīng)因子參與調(diào)控自噬。
■ 內(nèi)質(zhì)網(wǎng)自噬發(fā)生的關(guān)鍵 “守門人”：自噬受體
這里不得不先說關(guān)鍵選手，自噬受體 (ER-Phagy adaptor)，為了確保選擇性自噬順利發(fā)生，貨物 (Cargos) 必須被自噬體膜上的蛋白質(zhì)識別，ERA 可以通過自噬受體直接連接到內(nèi)質(zhì)網(wǎng)并降解過量的 ER。迄今為止，在哺乳動物和酵母中分別發(fā)現(xiàn)了FAM134B、RTN3L、CCPG1、SEC62、TEX264 和 ATL3 和 Atg39 和 Atg40 等自噬受體 (圖 4)[6]。
以上自噬受體的都是 ER 膜蛋白，它們在結(jié)構(gòu)、組織分布方面有所不同，可介導(dǎo)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)不同區(qū)域的降解 (內(nèi)質(zhì)網(wǎng)由幾個子結(jié)構(gòu)域組成，如片內(nèi)質(zhì)網(wǎng)、管狀內(nèi)質(zhì)網(wǎng)、核膜和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)出口位點, 如 FAM134B 主要介導(dǎo)片內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的降解，而 RTN3L 和 ATL3 介導(dǎo)管狀內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的降解)。
圖 5. 不同的自噬受體[7]
這些受體它們都含有至少一個LC3/GABARAP 相互作用區(qū) (LIR；LC3-interacting region) 或 Atg8 相互作用基序)；可以結(jié)合哺乳動物的自噬體 LC3/GABARAP 家族蛋白或酵母的Atg8家族蛋白；或者可與最上游的自噬起始復(fù)合物組分 (如 Atg1/ULK1) 相互作用。■ 內(nèi)質(zhì)網(wǎng)自噬的三大途徑
介紹完自噬的受體，就該介紹內(nèi)質(zhì)網(wǎng)自噬的途徑了，依據(jù)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)結(jié)構(gòu)，分為以下 3 大途徑：大 ER 自噬 (Macro-ER-phagy)，微 ER 自噬 (Micro-ER-phagy) 和囊泡傳遞 (Vesicular delivery)。
圖 5：內(nèi)質(zhì)網(wǎng)自噬的不同途徑[8]
Macro-ER-phagy：在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激的誘導(dǎo)下，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)結(jié)構(gòu)被破壞，需要降解的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)成分被特定的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)自噬受體識別 “標(biāo)記”，并被 LC3/GABARAP/Atg8 識別，與 ER 連接的隔離膜組裝并擴展為吞噬細(xì)胞，然后吞噬細(xì)胞包裹 ER 片段并密封形成自噬體。隨后，自噬體與溶酶體融合形成哺乳動物細(xì)胞中的自噬溶酶體。最終，被自噬體吞噬的成分被溶酶體水解酶降解。
Micro-ER-phagy：微吞噬溶酶體膜內(nèi)陷并“擠壓”內(nèi)質(zhì)網(wǎng)進(jìn)入溶酶體腔。此外，溶酶體可以直接與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)衍生的囊泡融合進(jìn)行降解 (“囊泡傳遞”）。
當(dāng)然內(nèi)質(zhì)網(wǎng)自噬的形成是一個復(fù)雜的過程，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)自噬的信號也可能會傳遞到線粒體或者其他細(xì)胞器，其常常伴隨核糖體自噬和線粒體自噬一起發(fā)生或相互傳遞信號，共同在細(xì)胞中發(fā)揮作用；下面 Table 為不同自噬的關(guān)聯(lián)情況。
■ 小結(jié)
內(nèi)質(zhì)網(wǎng)，作為細(xì)胞重要的細(xì)胞器之一，其穩(wěn)態(tài)改變會引發(fā)一系列細(xì)胞反應(yīng)，小 M 今天給大家簡要介紹了一種選擇性自噬，ER 誘導(dǎo)的自噬，這種自噬方式清除細(xì)胞內(nèi)受損的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)或內(nèi)質(zhì)網(wǎng)片段，以幫助內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的質(zhì)量調(diào)控；還介紹了內(nèi)質(zhì)網(wǎng)自噬的誘導(dǎo)的相關(guān)信號通路，形成過程，以及與其他自噬的區(qū)別，希望對大家有所幫助！| 相關(guān)產(chǎn)品 |
| 4μ8C (IRE1 Inhibitor III) 是 IRE1α 的小分子抑制劑。 |
| APY29 一種特異性的 IRE1α 別構(gòu)調(diào)節(jié)劑，通過結(jié)合到 ATP 結(jié)合口袋來抑制 IRE1α 的自主磷酸化，IC50 值為 280 nM。APY29 也可以變構(gòu)激活 IRE1α 相鄰 RNase 域。 |
| GSK2850163 GSK2850163 是一個新型的肌醇需要酶-1α (IRE1α) 抑制劑，它可抑制 IRE1α 的激酶活性和 RNA 酶活性，其 IC50 值分別為 20 和 200 nM。 |
| GSK2606414 GSK2606414 是可滲透細(xì)胞且有口服活性的蛋白激酶 R 樣內(nèi)質(zhì)網(wǎng) (ER) 激酶 (PERK) 抑制劑，IC50 值為 0.4 nM。 |
| MK-28 MK-28 是有效、選擇性的 PERK 激動劑。MK-28 在小鼠中表現(xiàn)出良好的藥代動力學(xué)特征，且能透過血腦屏障。 |
| 自噬化合物庫 自噬參與多種生理和病理過程。細(xì)胞自噬調(diào)控異常會導(dǎo)致多種疾病的發(fā)生，包括感染、癌癥、神經(jīng)退行性疾病、衰老和心臟病等。MCE 提供 1245 種自噬信號通路相關(guān)的產(chǎn)品，是研究自噬相關(guān)調(diào)控及疾病的有用工具。 |
| 3-Methyladenine (3-MA) PI3K 的抑制劑。它通過抑制 class III PI3K 廣泛作為自噬 (autophagy) 的抑制劑使用。 |
| Bafilomycin A1 大環(huán)內(nèi)酯類抗生素， 是一種自噬 (autophagy) 晚期階段抑制劑。Bafilomycin A1 阻斷自噬體與溶酶體的融合，并抑制培養(yǎng)細(xì)胞溶酶體中的酸化和蛋白質(zhì)降解。Bafilomycin A1 也誘導(dǎo)調(diào)亡 (apoptosis)。 |
參考文獻(xiàn)
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