免疫檢查點HLA-E與其相應(yīng)機制及新進展
初綻頭角，免疫檢查點
Cancer Cell 封面（圖片來源：Cancer Cell 期刊）
■ 移動的 "種子"
圖 1. 血液傳播過程中 CTC-血液相互作用示意圖[5]
■ 發(fā)現(xiàn)及驗證
圖 2. HLA-E: CD94-NKG2A 免疫檢查點分子對的發(fā)現(xiàn)[2]
A: 機制研究方案；B: 不同來源腫瘤細胞與 NK 細胞間的免疫檢查點分子對；C-E: HLA-E 在不同來源腫瘤細胞上的表達。
隨后，為驗證 CTC 中 HLA-E 的免疫檢查點功能，在體外進行了 NK 細胞毒性實驗，在體內(nèi)構(gòu)建尾靜脈小鼠模型來模擬 CTC 介導(dǎo)的轉(zhuǎn)移，通過使用特異性抗體 Monalizumab 阻斷 NKG2A 或敲低 HLA-E 來中斷免疫檢查點。體內(nèi)外分析表明，CTC 和 NK 細胞通過免疫檢查點分子對 HLA-E: CD94-NKG2A 相互作用。通過阻斷 NKG2A 或敲低 HLA-E 表達來破壞這種相互作用可增強 NK 介導(dǎo)的體外腫瘤細胞殺傷作用，并防止體內(nèi)腫瘤轉(zhuǎn)移(圖 3)。
圖 3. HLA-E: CD94-NKG2A 的體內(nèi)外功能驗證[2]
A: 體外細胞毒性實驗；B: 體內(nèi)尾靜脈模型中肺轉(zhuǎn)移情況。
■ 機制探究
圖 4. CTC 通過 HLA-E: CD94-NKG2A 逃避 NK 細胞的監(jiān)視[2]
機制探討：
2.RGS18 抑制宿主細胞中 p-AKT 的活化，進而抑制 GSK3β Ser9 的磷酸化而穩(wěn)定 GSK3β 蛋白。
3.GSK3β 蛋白通過 CREB1的 Ser133 位點磷酸化促進 CREB1 的核轉(zhuǎn)位。
4.CREB1 與細胞核內(nèi) HLA-E 基因啟動子區(qū) SXY 位點結(jié)合，上調(diào) CTC 表面 HLA-E 表達和易位。
5.NK 細胞表面 HLA-E 與 NK 細胞表面的 CD94-NKG2A 相互作用，激活細胞內(nèi)的磷酸酶 SHP1，抑制 NK 細胞的殺傷活性。
免疫檢查點阻斷(ICB)，大放光彩
近年，一些新的免疫檢查點分子包括 TIM-3、VISTA 和 LAG-3 等也被引入研究。例如，許多臨床試驗 (如 NCT03470922) 評估了不同的阻斷 LAG-3 的方法聯(lián)合抗 PD-1 治療作為潛在的新型 ICBs[10]，經(jīng)過不懈努力，最終 Relatlimab 于 2022 年 3 月獲得美國 FDA 批準治療黑色素瘤，成為獲批上市的抗 LAG-3 抑制劑。
| 藥物名稱 | 靶點 | 具體癌種 |
| Pembrolizumab | PD-1 | 晚期子宮內(nèi)膜癌 (2022); 晚期腎細胞癌 (2021); 高危早期三陰性乳腺癌 (2021) 等 |
| Nivolumab | PD-1 | 尿路上皮癌 (2021); 不可切除的惡性胸膜間皮瘤(2020); 黑素瘤 (2017) 等 |
| Atezolizumab | PD-L1 | 轉(zhuǎn)移性黑素瘤 (2020); 肺泡軟部肉瘤 (2022); 廣泛期小細胞肺癌 (2019) 等 |
| Durvalumab | PD-L1 | 轉(zhuǎn)移性膽道癌(2022); 不可切除的肝細胞癌(2022); 廣泛期小細胞肺癌 (2020) 等 |
| Tremelimumab | CTLA-4 | 不可切除的肝細胞癌 (2022); 轉(zhuǎn)移性非小細胞肺癌(2022) 等 |
| Ipilimumab | CTLA-4 | 不可切除的惡性胸膜間皮瘤 (2020); 肝細胞癌(2020) 等 |
| Relatlimab | LAG-3 | 轉(zhuǎn)移性黑素瘤 (2022) |
| Avelumab | PD-L1 | 腎細胞癌 (2019) 等 |
| Cemiplimab | PD-L1 | 轉(zhuǎn)移性基底細胞癌 (2021) 等 |
| Dostarlimab-gxly | PD-L1 | dMMR 子宮內(nèi)膜癌 (2023) 等 |
表 1. 美國 FDA 已經(jīng)獲批上市的免疫檢查點阻斷藥物
（圖片來源：FDA 官網(wǎng)[11]）
■ 小結(jié)
小 M 帶大家進一步了解了腫瘤免疫中 “響當當” 的免疫檢查點，并詳細介紹了新的免疫檢查點 -- HLA-E 及其相應(yīng)機制。其次，基于免疫檢查的阻斷療法給腫瘤免疫之路帶來的曙光，針對經(jīng)典免疫檢查點的藥物已獲批上市，多種新型免疫檢查點百花齊放，共同對抗腫瘤這個“大魔頭”。
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參考文獻
[2] Liu X, et al. Immune checkpoint HLA-E: CD94-NKG2A mediates evasion of circulating tumor cells from NK cell surveillance. Cancer Cell. 2023;41(2):272-287.e9.
[3] Ignatiadis M, et al. Circulating tumor cells and circulating tumor DNA for precision medicine: dream or reality?. Ann Oncol. 2014;25(12):2304-2313.
[4] Ganesh K, et al. Targeting metastatic cancer. Nat Med. 2021;27(1):34-44.
[5] Ward MP, et al. Platelets, immune cells and the coagulation cascade; friend or foe of the circulating tumour cell?. Mol Cancer. 2021;20(1):59. Published 2021 Mar 31.
[6] Ward MP, et al. Platelets, immune cells and the coagulation cascade; friend or foe of the circulating tumour cell?. Mol Cancer. 2021;20(1):59. Published 2021 Mar 31.
[7] Tang J, et al. Trial watch: The clinical trial landscape for PD1/PDL1 immune checkpoint inhibitors. Nat Rev Drug Discov. 2018;17(12):854-855.
[8] Sanmamed MF, et al. A Paradigm Shift in Cancer Immunotherapy: From Enhancement to Normalization. Cell. 2018;175(2):313-326.
[9] Twomey JD, et al. Cancer Immunotherapy Update: FDA-Approved Checkpoint Inhibitors and Companion Diagnostics. AAPS J. 2021;23(2):39. Published 2021 Mar 7.
[10] Morad G, et al. Hallmarks of response, resistance, and toxicity to immune checkpoint blockade. Cell. 2021;184(21):5309-5337.
