抗體藥物制劑處方作用及相關(guān)審評要點(diǎn)
抗體藥物是近年來生物制藥領(lǐng)域發(fā)展最迅速的行業(yè)。與小分子化藥相比，抗體藥物穩(wěn)定性較低。因此需要針對抗體藥物的特性篩選處方。此外，制劑處方也是抗體藥物審評時的重要考量因素。
本次艾偉拓產(chǎn)品團(tuán)隊通過分享一篇國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心邱曉、羅建輝老師的論文，簡要介紹抗體藥物制劑處方成分的作用及相關(guān)審評要點(diǎn)。
一、抗體藥物制劑處方作用
1. 表面活性劑
①作用
定位到水-氣界面，防止抗體蛋白吸附進(jìn)而導(dǎo)致聚集
與溶液中抗體蛋白結(jié)合，防止蛋白間相互作用
改變抗體與包材內(nèi)表面的相互作用
②常見類型
吐溫20，吐溫80，泊洛沙姆188
③劣勢
吐溫80在高溫時會發(fā)生自氧化反應(yīng)，產(chǎn)生過氧化氫
2. 賦形劑
①作用
增加抗體蛋白表面積，抑制自由能交換，降低蛋白聚集
在凍存過程中不易形成結(jié)晶，作為低溫保護(hù)劑穩(wěn)定蛋白構(gòu)象
②常見類型
蔗糖，海藻糖，甘露醇，組氨酸
③劣勢
部分賦形劑可能與制劑組分反應(yīng)，降低藥物穩(wěn)定性
蔗糖在酸性條件下易水解為還原糖
糖類會增加制劑黏度，不利于生產(chǎn)灌裝
3. 離子
①作用
陰離子與蛋白質(zhì)表面陽離子殘基結(jié)合，避免蛋白間形成陽離子-π鍵，抑制蛋白聚體形成
4. 抗氧化劑
①作用
降低金屬催化的氧化反應(yīng)
降低自由基，減少氧化劑濃度
②常見類型
甲硫氨酸，EDTA
5. 其他組分
①透明質(zhì)酸酶
提高皮下給藥體積
需考慮與活性物質(zhì)之間的相互影響，注意其可能引入的免疫原性
二、制劑處方的確定
1. 生物類似藥制劑處方應(yīng)盡可能與參照藥一致，對不一致的應(yīng)有足夠理由。
2. 制劑處方研發(fā)過程中，可運(yùn)用質(zhì)量源于設(shè)計（QbD）的理念。
3. 制劑處方的確定需結(jié)合實(shí)際生產(chǎn)，如灌裝工藝要求制劑黏度不能過高。
三、審評考慮要點(diǎn)
抗體藥物制劑處方的審評，需結(jié)合專利問題、實(shí)際生產(chǎn)、儲存、運(yùn)輸、臨床用藥等多個因素，綜合考量。
1. 超濾
制劑黏度過大，會導(dǎo)致蛋白難以從超濾裝置中轉(zhuǎn)移，造成蛋白產(chǎn)量降低，同時造成超濾裝置清潔難度提高，提高共線生產(chǎn)的其他制劑的污染風(fēng)險。此外，制劑黏度過大可能在灌裝過程中導(dǎo)致制劑倒掛，造成裝量差異。
2. 凍融
實(shí)際生產(chǎn)中，抗體蛋白原液可能存在多次凍融過程。
《生物制品穩(wěn)定性研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》規(guī)定“對于需冷凍保存的原液、中間產(chǎn)物，應(yīng)驗(yàn)證其在多次反復(fù)凍融條件下產(chǎn)品質(zhì)量的變化情況”。
進(jìn)行凍融穩(wěn)定性研究時，所用包材應(yīng)與實(shí)際生產(chǎn)時保持一致。
3. 凍干
制劑在凍干過程中可能發(fā)生pH值改變、離子濃度改變等。應(yīng)關(guān)注產(chǎn)品凍干前后蛋白聚體含量、構(gòu)象等變化情況。
4. 運(yùn)輸穩(wěn)定性
振動會不停產(chǎn)生新的水-氣界面�！渡镏破贩�(wěn)定性研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》已將振動作為一項(xiàng)影響因素納入穩(wěn)定性研究中。
5. 包材相容性
直接接觸生物制品的包材可從多方面影響抗體藥物穩(wěn)定性，在包材相容性研究中易被忽略的有以下幾點(diǎn)：
①液體制劑需考慮產(chǎn)品放置方向，如倒立、水平放置等。考量包材氣密性及膠塞對穩(wěn)定性的影響。
②相同材質(zhì)包材不同規(guī)格，與制劑接觸的內(nèi)表面積或性狀發(fā)生改變，會導(dǎo)致液-固，液-氣面積比例改變。
③包材生產(chǎn)過程中的部分殘留。
④中間產(chǎn)物的直接接觸包材，生產(chǎn)過程中與藥品接觸的管道等。
6. 臨床使用
部分抗體藥物實(shí)際使用時，需將藥物抽取后注入輸液瓶/輸液袋，用生理鹽水等稀釋后滴注，涉及抗體藥物與輸液瓶/輸液袋相容性研究，稀釋液可能造成抗體濃度與緩沖液環(huán)境改變，以及靜脈滴注溫度與儲存溫度存在差異等潛在影響因素。應(yīng)結(jié)合藥物實(shí)際使用場景，進(jìn)行臨床使用穩(wěn)定性研究。
四、小結(jié)
制劑處方開發(fā)是抗體類藥物研發(fā)的重要環(huán)節(jié)，雖然已上市同類產(chǎn)品的制劑處方可作為研發(fā)過程的參考，但鑒于抗體蛋白及工藝的多樣性，以及制劑處方與臨床用藥的有效性安全性直接相關(guān)，研發(fā)者在處方篩選時，應(yīng)充分了解各組分作用，合理選擇制劑處方。同時，應(yīng)盡可能考慮實(shí)際生產(chǎn)、儲存、運(yùn)輸、臨床使用等因素對產(chǎn)品穩(wěn)定性的影響。
本次艾偉拓產(chǎn)品團(tuán)隊通過分享文獻(xiàn)，簡要概述抗體藥物制劑處方成分的作用及相關(guān)審評要點(diǎn)，希望能夠?yàn)榭贵w藥物企業(yè)的制劑處方篩選提供參考，助力抗體藥物項(xiàng)目順利通過審評。
本次艾偉拓產(chǎn)品團(tuán)隊通過分享一篇國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心邱曉、羅建輝老師的論文，簡要介紹抗體藥物制劑處方成分的作用及相關(guān)審評要點(diǎn)。
一、抗體藥物制劑處方作用
1. 表面活性劑
①作用
定位到水-氣界面，防止抗體蛋白吸附進(jìn)而導(dǎo)致聚集
與溶液中抗體蛋白結(jié)合，防止蛋白間相互作用
改變抗體與包材內(nèi)表面的相互作用
②常見類型
吐溫20，吐溫80，泊洛沙姆188
③劣勢
吐溫80在高溫時會發(fā)生自氧化反應(yīng)，產(chǎn)生過氧化氫
2. 賦形劑
①作用
增加抗體蛋白表面積，抑制自由能交換，降低蛋白聚集
在凍存過程中不易形成結(jié)晶，作為低溫保護(hù)劑穩(wěn)定蛋白構(gòu)象
②常見類型
蔗糖，海藻糖，甘露醇，組氨酸
③劣勢
部分賦形劑可能與制劑組分反應(yīng)，降低藥物穩(wěn)定性
蔗糖在酸性條件下易水解為還原糖
糖類會增加制劑黏度，不利于生產(chǎn)灌裝
3. 離子
①作用
陰離子與蛋白質(zhì)表面陽離子殘基結(jié)合，避免蛋白間形成陽離子-π鍵，抑制蛋白聚體形成
4. 抗氧化劑
①作用
降低金屬催化的氧化反應(yīng)
降低自由基，減少氧化劑濃度
②常見類型
甲硫氨酸，EDTA
5. 其他組分
①透明質(zhì)酸酶
提高皮下給藥體積
需考慮與活性物質(zhì)之間的相互影響，注意其可能引入的免疫原性
二、制劑處方的確定
1. 生物類似藥制劑處方應(yīng)盡可能與參照藥一致，對不一致的應(yīng)有足夠理由。
2. 制劑處方研發(fā)過程中，可運(yùn)用質(zhì)量源于設(shè)計（QbD）的理念。
3. 制劑處方的確定需結(jié)合實(shí)際生產(chǎn)，如灌裝工藝要求制劑黏度不能過高。
三、審評考慮要點(diǎn)
抗體藥物制劑處方的審評，需結(jié)合專利問題、實(shí)際生產(chǎn)、儲存、運(yùn)輸、臨床用藥等多個因素，綜合考量。
1. 超濾
制劑黏度過大，會導(dǎo)致蛋白難以從超濾裝置中轉(zhuǎn)移，造成蛋白產(chǎn)量降低，同時造成超濾裝置清潔難度提高，提高共線生產(chǎn)的其他制劑的污染風(fēng)險。此外，制劑黏度過大可能在灌裝過程中導(dǎo)致制劑倒掛，造成裝量差異。
2. 凍融
實(shí)際生產(chǎn)中，抗體蛋白原液可能存在多次凍融過程。
《生物制品穩(wěn)定性研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》規(guī)定“對于需冷凍保存的原液、中間產(chǎn)物，應(yīng)驗(yàn)證其在多次反復(fù)凍融條件下產(chǎn)品質(zhì)量的變化情況”。
進(jìn)行凍融穩(wěn)定性研究時，所用包材應(yīng)與實(shí)際生產(chǎn)時保持一致。
3. 凍干
制劑在凍干過程中可能發(fā)生pH值改變、離子濃度改變等。應(yīng)關(guān)注產(chǎn)品凍干前后蛋白聚體含量、構(gòu)象等變化情況。
4. 運(yùn)輸穩(wěn)定性
振動會不停產(chǎn)生新的水-氣界面�！渡镏破贩�(wěn)定性研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》已將振動作為一項(xiàng)影響因素納入穩(wěn)定性研究中。
5. 包材相容性
直接接觸生物制品的包材可從多方面影響抗體藥物穩(wěn)定性，在包材相容性研究中易被忽略的有以下幾點(diǎn)：
①液體制劑需考慮產(chǎn)品放置方向，如倒立、水平放置等。考量包材氣密性及膠塞對穩(wěn)定性的影響。
②相同材質(zhì)包材不同規(guī)格，與制劑接觸的內(nèi)表面積或性狀發(fā)生改變，會導(dǎo)致液-固，液-氣面積比例改變。
③包材生產(chǎn)過程中的部分殘留。
④中間產(chǎn)物的直接接觸包材，生產(chǎn)過程中與藥品接觸的管道等。
6. 臨床使用
部分抗體藥物實(shí)際使用時，需將藥物抽取后注入輸液瓶/輸液袋，用生理鹽水等稀釋后滴注，涉及抗體藥物與輸液瓶/輸液袋相容性研究，稀釋液可能造成抗體濃度與緩沖液環(huán)境改變，以及靜脈滴注溫度與儲存溫度存在差異等潛在影響因素。應(yīng)結(jié)合藥物實(shí)際使用場景，進(jìn)行臨床使用穩(wěn)定性研究。
四、小結(jié)
制劑處方開發(fā)是抗體類藥物研發(fā)的重要環(huán)節(jié)，雖然已上市同類產(chǎn)品的制劑處方可作為研發(fā)過程的參考，但鑒于抗體蛋白及工藝的多樣性，以及制劑處方與臨床用藥的有效性安全性直接相關(guān)，研發(fā)者在處方篩選時，應(yīng)充分了解各組分作用，合理選擇制劑處方。同時，應(yīng)盡可能考慮實(shí)際生產(chǎn)、儲存、運(yùn)輸、臨床使用等因素對產(chǎn)品穩(wěn)定性的影響。
本次艾偉拓產(chǎn)品團(tuán)隊通過分享文獻(xiàn)，簡要概述抗體藥物制劑處方成分的作用及相關(guān)審評要點(diǎn)，希望能夠?yàn)榭贵w藥物企業(yè)的制劑處方篩選提供參考，助力抗體藥物項(xiàng)目順利通過審評。
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