NK細(xì)胞即自然殺傷細(xì)胞 (Natural Killer Cell)，從這個(gè)直白霸氣的名字，我們就可以窺探出他在免疫細(xì)胞中獨(dú)特的地位。NK細(xì)胞是除T細(xì)胞、B細(xì)胞之外的第三大類淋巴細(xì)胞【1】，他的特別之處在于，他不需要免疫系統(tǒng)的指示即可識(shí)別外來細(xì)胞、癌細(xì)胞，直接促成免疫效應(yīng)。腫瘤細(xì)胞降低MHC-1表達(dá)企圖逃過免疫系統(tǒng)監(jiān)視的把戲也無法瞞過NK細(xì)胞。一旦發(fā)現(xiàn)，NK細(xì)胞立刻釋放穿孔素和顆粒酶至靶細(xì)胞，同時(shí)啟動(dòng)整個(gè)免疫系統(tǒng)的免疫防御和免疫殺傷功能，更難得的是NK細(xì)胞還具有免疫記憶功能，可以維持長達(dá)幾十年的保護(hù)作用。NK細(xì)胞是集免疫監(jiān)視、免疫應(yīng)答和免疫記憶三大功能于一體的免疫細(xì)胞，稱他為免疫細(xì)胞界的航空母艦也不為過。但是也正如軍事領(lǐng)域的航空母艦，想要駕馭它也不是易事，NK細(xì)胞傳統(tǒng)上被定義為產(chǎn)生IFN-γ的細(xì)胞毒性淋巴細(xì)胞，既不是 T 細(xì)胞也不是 B 細(xì)胞，如何準(zhǔn)確辨別NK細(xì)胞一直是該領(lǐng)域里的研究熱點(diǎn)。

人NK細(xì)胞組成性表達(dá)激活性受體和抑制性受體。抑制性受體之一如KIRs（殺傷細(xì)胞免疫球蛋白樣受體），與自身MHC-1作用獲得免疫耐受，避免對(duì)自身細(xì)胞造成破壞。自然細(xì)胞毒性受體NCR是NK細(xì)胞表面激活型受體，包括NKG2D ，NKp30，NKp44和NKp46，能識(shí)別病毒感染或者腫瘤細(xì)胞表面受體。成熟的循環(huán)性NK細(xì)胞還表達(dá)IgG Fc受體（FcγRⅢ，CD16）、CD56等。不同的表型標(biāo)志物可以幫助我們拓寬人類 NK 細(xì)胞群的復(fù)雜性和異質(zhì)性的理解，這對(duì)于后續(xù)利用NK細(xì)胞進(jìn)行各種治療具有重要的意義。最早科學(xué)家通過流式細(xì)胞術(shù)檢測，排除其他淋巴細(xì)胞標(biāo)記物。經(jīng)過這種分類，CD56（neural cell adhesion molecule-1,NCAM1）和 CD16（low affinity Fc gamma receptor 3A, FCGR3A）。這兩種表面蛋白的差異表達(dá)定義了傳統(tǒng) NK 細(xì)胞的兩個(gè)主要亞群，CD56 ^bright CD16 ^lo/− 和 CD56 ^dimCD16+，大家為了方便表述稱之為CD56 ^bright 和 CD56 ^dim。

Fig1：NK 細(xì)胞的兩種表型和功能特性

CD56 ^bright NK細(xì)胞是強(qiáng)大的細(xì)胞因子生產(chǎn)者，具有弱細(xì)胞毒性，與許多關(guān)鍵蛋白的顯著表達(dá)相關(guān)，包括 CCR7、CSF2、CXCR3、IL2RB、KLRC1 和 SELL；CD56 ^dim NK細(xì)胞群則更具有攻擊性，他們負(fù)責(zé)對(duì)感染的惡性細(xì)胞進(jìn)行清除，主要是通過含有顆粒酶B和穿孔素的預(yù)先組裝的細(xì)胞溶解顆粒的胞吐作用，最終誘導(dǎo)靶細(xì)胞凋亡【2】，該亞群與殺傷性 Ig 樣受體 (KIR) 的表達(dá)有關(guān)，KIR 是一個(gè)包含多個(gè)基因的跨膜糖蛋白家族。與該子集相關(guān)的其他基因包括 CX3CR1、CXCR1、ITGB2、KLGR1 和 PRF1。
 

Fig2：人類 NK 細(xì)胞表型多樣性的各個(gè)方面

然而最近的研究通過表征其他人體組織中的 NK 細(xì)胞擴(kuò)展了這一定義，科學(xué)家發(fā)現(xiàn)每個(gè)組織的NK細(xì)胞都具有獨(dú)特的表型特征。如圖2所示，這些具有組織駐留特征的NK 細(xì)胞被稱為trNK 細(xì)胞【3】，trNK細(xì)胞的分化發(fā)生在不同的組織部位，包括肺、胸腺、肝臟、子宮、皮膚、皮下脂肪組織和腎臟。在這些位點(diǎn)，NK細(xì)胞具有不同的表型特征和功能，構(gòu)成了NK細(xì)胞在不同成熟階段的循環(huán)。除了不同的組織類型外，即使在同一器官和同一組織中，NK細(xì)胞也具有高度的異質(zhì)性。
 

Fig3：NK細(xì)胞蛋白標(biāo)志物表

除了敏捷的擊殺能力，NK細(xì)胞還具有強(qiáng)大的免疫記憶能力，這一能力隱藏在適應(yīng)性 NK 細(xì)胞中，又被稱為記憶NK細(xì)胞。早期研究表明激活受體 Ly49H 在 NK 細(xì)胞介導(dǎo)的 MCMV 感染抗性中起關(guān)鍵作用，科學(xué)家在小鼠模型的長效 NK 細(xì)胞池中發(fā)現(xiàn)了標(biāo)記 的Ly49H，這些細(xì)胞可以在病毒再次暴露后迅速增殖并增加細(xì)胞因子的產(chǎn)生【4】。而在人類體內(nèi)，我們發(fā)現(xiàn)具有先前病毒暴露的適應(yīng)性 NK 細(xì)胞表達(dá)激活的 MHC I 類結(jié)合受體 KLRC2。據(jù)報(bào)道差異表達(dá)的蛋白質(zhì)還包括 NCR1、B3GAT1、KLRC2 和 LILRB1，這些都有成為該亞群標(biāo)志物的潛力。
 

Fig4：適應(yīng)性NK細(xì)胞的生成

從人類發(fā)現(xiàn)NK細(xì)胞至今已經(jīng)三十余年，科學(xué)家發(fā)現(xiàn)其在面對(duì)腫瘤和病毒感染時(shí)可以自發(fā)識(shí)別體內(nèi)異常細(xì)胞，通過集中的細(xì)胞毒性機(jī)制迅速消除它們，并有效地產(chǎn)生促炎細(xì)胞因子和趨化因子，招募和激活其他免疫細(xì)胞以啟動(dòng)適應(yīng)性反應(yīng)。它們是吹哨人也是急先鋒，從最初發(fā)現(xiàn) NK 細(xì)胞上的多種細(xì)胞表面受體，到控制其功能的表征，到今天如雨后春筍般在全球開展相關(guān)療法的臨床試驗(yàn)�？茖W(xué)家對(duì)NK細(xì)胞的了解愈深，就愈感嘆造物主的奇妙，在我們體內(nèi)存在這樣一種治愈疾病的利器，我們有理由相信在未來NK細(xì)胞會(huì)展現(xiàn)更多突破性的研究成果。

產(chǎn)品優(yōu)勢
1純因子法，無血清，無需飼養(yǎng)細(xì)胞
2活化和擴(kuò)增效率高，性能領(lǐng)先
3適用于外周血或臍帶血單個(gè)核細(xì)胞
4批次穩(wěn)定性高，藥用級(jí)別原輔料
5美國FDA DMF備案

產(chǎn)品性能
 

解讀文獻(xiàn)：
【1】 Moffett A, Loke C. Immunology of placentation in eutherian mammals. Nat Rev Immunol. 2006 Aug;6(8):584-94.
【2】 Heipertz EL, Zynda ER, Stav-Noraas TE, Hungler AD, Boucher SE, Kaur N, Vemuri MC. Current Perspectives on "Off-The-Shelf" Allogeneic NK and CAR-NK Cell Therapies. Front Immunol. 2021 Dec 1;12:732135.
【3】 Björkström NK, Ljunggren HG, Michaëlsson J. Emerging insights into natural killer cells in human peripheral tissues. Nat Rev Immunol. 2016 Apr 28;16(5):310-20.
【4】 Peng H, Tian Z. Natural Killer Cell Memory: Progress and Implications. Front Immunol. 2017 Sep 13;8:1143.