高效 MCL 抑制劑S63845應用于癌癥研究
什么是細胞凋亡
細胞凋亡是細胞的一種基本生物學現(xiàn)象，在多細胞生物去除不需要的或異常的細胞中起著必要的作用。正常的細胞凋亡是在一系列基因的激活、表達以及調控下有序進行的，機體無炎癥反應，且對整個機體的發(fā)育是有利和必須的，但腫瘤細胞中，這一過程是被抑制的，導致腫瘤細胞無限制地生長、繁殖。通過對多種癌癥的研究表明，MCL-1蛋白的過度堆積，可能是腫瘤細胞細胞凋亡進程被抑制的重要原因。
圖1. 細胞凋亡過程
研究動態(tài)
MCL-1蛋白屬于抑制細胞凋亡的BCL-2分子家族，它存在于眾多腫瘤中。之前從未有過該蛋白的抑制劑被合成，而此次發(fā)現(xiàn)的S63845填補了這一項空白。S63845以高親和力特異性結合MCL-1的BH3結合槽，通過激活BAX/BAK依賴性線粒體凋亡途徑，高效地殺死MCL-1依賴性癌細胞，其中包括多發(fā)性骨髓瘤，白血病和淋巴瘤細胞。
圖2. S63845分子式
在發(fā)現(xiàn)這一分子后，實驗人員在免疫受損小鼠體內移植了多發(fā)性骨髓瘤細胞H929和AMO1，之后靜脈注射S63845，得到的結果令人振奮：S63845在H929模型中最大的腫瘤生長抑制為103%，在AMO1模型中最大的腫瘤生長抑制為114%，并且在AMO1模型中，S63845注射劑量在25 mg/kg時，8只小鼠通過一百天治療有7只小鼠的腫瘤完全消退。
通過進一步的研究表明，這一MCL-1蛋白的抑制劑在單獨或與其他抗癌藥物組合使用時，對一些固態(tài)腫瘤細胞系也同樣有效。更加令人驚喜的是：在藥物作用的有效劑量下，正常細胞對S63845完全耐受，未來的病人在合理使用S63845時，很可能不需要忍受副作用的痛苦。因此，S63845小分子的發(fā)現(xiàn)，意味著“廣譜抗癌藥物”成為了可能。它或將幫助制藥企業(yè)開發(fā)出針對多種癌癥的新型藥物。
參考文獻：
[1] Letai A, et al. S63845, an MCL-1 Selective BH3 Mimetic: Another Arrow in Our Quiver. Cancer Cell. 2016 Dec 12;30(6):834-835.
[2] Kotschy A, et al. The MCL1 inhibitor S63845 is tolerable and effective in diverse cancer models. Nature. 2016 Oct 27;538(7626):477-482.
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S63845是高效選擇的骨髓細胞白血病1 (MCL-1) 抑制劑；結合MCL-1的Kd值為0.19 nM。
