肝腎功能對神經(jīng)病理學(xué)血漿生物標(biāo)志物可能產(chǎn)生的影響尚不清楚，來自美國加州大學(xué)舊金山分校的科學(xué)家們以肝硬化作為多器官損傷的模型，檢測了血漿中p-tau181、NfL、t-tau、GFAP以及UCHL1的濃度，以研究神經(jīng)病理學(xué)的血漿生物標(biāo)志物和肝腎指標(biāo)之間的關(guān)系。

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文章信息

發(fā)表時間：2022年7月

期刊名稱：Alzheimer’s Dement.

影響因子：14.5

DOI：10.1002/dad2.12321.

 

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研究概述

本研究收集了135例肝硬化成人患者以及22例健康對照者的血漿，通過Simoa平臺檢測了血漿中p-tau181、NfL、GFAP、t-tauTau和UCH-L1的濃度，并利用線性回歸分析了這些生物標(biāo)志物和肝腎功能之間的關(guān)系。

結(jié)果顯示：除GFAP外，p-tau181、NfL、t-tau和UCHL1的濃度在肝硬化患者中升高2-4倍；肌酐濃度與p-tau181、NfL和t-tau中度相關(guān)，與GFAP或UCHL1無關(guān)聯(lián)；而白蛋白濃度與所有神經(jīng)生物標(biāo)志物呈弱負(fù)相關(guān)，但UCH-L1無統(tǒng)計學(xué)意義。提示肝腎功能可能是解釋神經(jīng)病理學(xué)血漿生物標(biāo)志物濃度變化的重要依據(jù)。

 

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研究結(jié)果

一、臨床信息

肝硬化患者和對照組成員的年齡和性別相匹配(表 1)。肝硬化患者的終末期肝病模型血清鈉（MELD-Na）平均數(shù)值為16 (SD 4)，符合可移植疾病期。與自身免疫性肝炎（autoimmune hepatitis，AIH）患者相比，非酒精性脂肪肝�。╪onalcoholic fatty liver disease，NAFLD）患者年齡更大，BMI更高，高血壓和糖尿病患病率更高，與已知的血管危險因素相關(guān)。此外NAFLD的腎功能更差，總膽紅素更低，肝性腦�。℉E）更多。

表1 健康對照組和肝硬化患者的臨床特征和血漿生物標(biāo)志物

 

二、肝硬化患者與對照組的血漿生物標(biāo)志物濃度比較

肝硬化患者p-tau181、NfL、t-tau和UCHL1等生物標(biāo)志物的平均濃度均比對照組高出2- 4倍；且在非酒精性脂肪肝病(NAFLD)患者中，p-tau181、NfL和t-tau的濃度高于自身免疫性肝炎(AIH)患者 (圖1，表1)。

圖1. 對照組和肝硬化組、NAFLD和AIH之間血漿各因子濃度的比較。(A) p-tau181、(B) NfL、(C) GFAP、(D) t-tau、(E) UCHL1

 

三、在肝硬化中血漿生物標(biāo)志物與肝腎功能的關(guān)系

當(dāng)使用單變量線性回歸進行分析時，p-tau181、NfL和t-tau這三個標(biāo)志物與肌酐濃度表現(xiàn)為中度正相關(guān)(表 1)，GFAP或UCHL1則與肌酐濃度不相關(guān)。當(dāng)肌酐濃度低于或高于正常值上限（女性：0.55 - 1.02 mg / dL，男性：0.73 -1.24 mg / dL）時，神經(jīng)生物標(biāo)志物與肌酐的相關(guān)性較強，但在肌酐正常的肝硬化患者中其相關(guān)性變?nèi)�；NfL則只有在肌酐值高于正常值上限時表現(xiàn)出相關(guān)性。

白蛋白濃度則與所有生物標(biāo)志物均呈弱的負(fù)相關(guān)，但UCHL1無統(tǒng)計學(xué)意義。與鈉、總膽紅素或國際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR)無相關(guān)性。此外，p-tau181濃度與糖尿病、MELDNa和透析相關(guān)；NfL濃度則與年齡、糖尿病、中風(fēng)、透析、數(shù)字連接實驗（NCT）和肝臟衰弱指數(shù)（LFI）等相關(guān)；t-tau蛋白濃度與MELDNa，透析和LFI相關(guān)。

 

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結(jié)論

1. 與對照組相比，肝硬化患者體內(nèi)p-tau181、NfL、t-tau和UCHL1的濃度顯著升高，約為健康對照組2-4倍。

2. 肝硬化患者體內(nèi)p-tau181、NfL、t-tau這三種生物標(biāo)志物濃度與腎功能相關(guān)，尤其當(dāng)肌酐濃度高于正常上限時，而GFAP和UCHL1則不依賴于腎清除率。且NAFLD因為與AIH相比其肌酐濃度較高，所以這組患者的神經(jīng)生物標(biāo)志物濃度也較高。

3. 白蛋白幾乎與所有神經(jīng)生物標(biāo)志物呈弱負(fù)相關(guān)性，但UCHL1無統(tǒng)計學(xué)意義。

 

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研究意義

這項工作的研究結(jié)果表明年齡、體重指數(shù)、慢性腎臟疾病和糖尿病等一些非神經(jīng)因素可以對血漿的神經(jīng)生物標(biāo)志物的水平產(chǎn)生不同的影響，填補了之前的研究空白。

當(dāng)然這些結(jié)論還需要更多的驗證，但在臨床中應(yīng)充分考慮慢性腎病或低蛋白癥患者由于肝腎功能不全對血漿中p-tau181、NfL、t-tau等標(biāo)志物水平的影響，以避免將指標(biāo)升高誤認(rèn)為阿爾茨海默��；未來還可通過這些生物標(biāo)志物來探索肝硬化引起神經(jīng)病理變化的程度。對于將這些血漿生物標(biāo)志物轉(zhuǎn)化為實際臨床應(yīng)用具有非凡的意義。