良好的情緒對(duì)于保持健康的身體狀態(tài)十分重要。近年來，抑郁癥已成為一個(gè)嚴(yán)重的公共衛(wèi)生問題，它不同于普通的情緒波動(dòng)和短暫的情緒反應(yīng)，當(dāng)抑郁癥反復(fù)發(fā)病并達(dá)到中度或重度時(shí)，可能會(huì)成為一個(gè)嚴(yán)重的健康問題。約15%的重度抑郁癥（MDD）患者最終死于自殺。

抑郁癥不僅會(huì)影響患者的生活質(zhì)量，還會(huì)誘發(fā)或加重其他相關(guān)疾病。以往的研究發(fā)現(xiàn)，抑郁癥與SARS-CoV-2和HIV感染后的疾病進(jìn)展有關(guān)，而重度抑郁癥患者感染帶狀皰疹病毒的風(fēng)險(xiǎn)更高，表明這種疾病可能會(huì)增加患者對(duì)病毒感染的易感性。然而，抑郁癥如何影響抗病毒先天免疫信號(hào)，目前還不清楚。

 

近日，蘇州大學(xué)的研究團(tuán)隊(duì)闡明了抑郁癥誘導(dǎo)的抗病毒免疫功能障礙的機(jī)制。重要的是，他們發(fā)現(xiàn)鎮(zhèn)痛藥物美普他酚可增強(qiáng)抑郁癥患者的抗病毒免疫力。這項(xiàng)研究成果于7月12日發(fā)表在《Cell Research》雜志上。

研究材料與方法
在這項(xiàng)研究中，研究人員采集了重度抑郁癥患者的血液樣本，并建立了抑郁癥小鼠模型。同時(shí)，他們使用了Ahi1^-/-小鼠和Otud1^-/-小鼠（其中Otud1^-/-小鼠由賽業(yè)生物提供）。通過qRT-PCR、Western blot和RNA測序分析進(jìn)行差異基因表達(dá)分析。通過TCID50分析和病毒斑塊實(shí)驗(yàn)分析病毒感染情況。

技術(shù)路線

01抑郁癥導(dǎo)致巨噬細(xì)胞中的AHI1減少

02AHI1缺乏減弱IFN-I信號(hào)傳導(dǎo)和抗病毒免疫力

03AHI1招募OTUD1來維持Tyk2蛋白的水平

04抑郁癥促進(jìn)AVP的分泌，進(jìn)而抑制AHI1的表達(dá)

05美普他酚可促進(jìn)AHI1表達(dá)并增強(qiáng)抗病毒免疫力

研究結(jié)果
1.AHI1缺乏會(huì)減弱抗病毒免疫力
抗病毒先天免疫是抵御病毒感染的第一道防線。機(jī)體在感染后，先天免疫細(xì)胞的模式識(shí)別受體（PRR）可識(shí)別病毒的病原相關(guān)分子模式（PAMP），誘導(dǎo)I型干擾素（IFN-I）表達(dá)。以往的研究發(fā)現(xiàn)，Abelson輔助蛋白整合位點(diǎn)1（AHI1）蛋白的缺乏與抑郁癥有關(guān)。這種蛋白不僅存在于下丘腦和杏仁核中，還存在于巨噬細(xì)胞等多個(gè)細(xì)胞類型中。

研究人員發(fā)現(xiàn)，重度抑郁癥患者外周血單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞中的AHI1表達(dá)減少，同樣的，在抑郁癥小鼠模型的肺和肝組織中也表現(xiàn)出AHI1表達(dá)量降低。在AHI1敲除（Ahi1^-/-）小鼠中，研究人員發(fā)現(xiàn)這種小鼠更容易被病毒感染，而且表現(xiàn)出更嚴(yán)重的組織損傷。這些結(jié)果表明，抑郁癥可能是通過減少身體多個(gè)組織內(nèi)AHI1的表達(dá)來削弱宿主的抗病毒能力。

研究人員進(jìn)一步探討了AHI1缺乏如何影響抗病毒先天免疫力。測序結(jié)果發(fā)現(xiàn)，AHI1缺乏顯著降低了干擾素刺激基因（ISG）的表達(dá)，這表明AHI1可以調(diào)控IFN-I誘導(dǎo)的信號(hào)強(qiáng)度以及細(xì)胞抗病毒活性。Ahi1^-/-小鼠多個(gè)組織中的ISG基礎(chǔ)表達(dá)比對(duì)照小鼠低得多，而抑郁癥小鼠模型的ISG基礎(chǔ)表達(dá)和IFN-I誘導(dǎo)表達(dá)水平也顯著降低（圖1）。這些結(jié)果揭示了AHI1在維持IFN-I信號(hào)傳導(dǎo)中的關(guān)鍵作用，AHI1缺乏會(huì)減弱抗病毒先天免疫力。
 

圖1 AHI1缺乏減弱了IFN-I信號(hào)傳導(dǎo)和抗病毒先天免疫力

2.AHI1調(diào)控IFN-I信號(hào)傳導(dǎo)的機(jī)制
之后，研究人員探索了AHI1調(diào)控IFN-I信號(hào)傳導(dǎo)的機(jī)制。他們發(fā)現(xiàn)，AHI1能夠嚴(yán)格調(diào)控細(xì)胞中Tyk2蛋白的表達(dá)水平。Tyk2是Janus激酶（JAK）家族的一員，Tyk2被認(rèn)為是IFN-I信號(hào)激活中的關(guān)鍵成分。通過對(duì)潛在的與AHI1相互作用蛋白的質(zhì)譜分析，研究人員注意到了去泛素化酶OTUD1，敲除OTUD1顯著抑制了AHI1介導(dǎo)的Tyk2蛋白的表達(dá)上調(diào)現(xiàn)象（Otud1^-/-小鼠由賽業(yè)生物提供），進(jìn)一步分析表明，OTUD1以AHI1依賴的方式調(diào)控Tyk2蛋白的泛素化修飾，進(jìn)而維持Tyk2蛋白的穩(wěn)定性。

激素和內(nèi)分泌功能的改變對(duì)重度抑郁癥的發(fā)展至關(guān)重要。因此，后續(xù)分析的重點(diǎn)放在激素上。他們發(fā)現(xiàn)，抑郁癥會(huì)促進(jìn)下丘腦-垂體-腎上腺（HPA）系統(tǒng)分泌精氨酸加壓素（AVP），導(dǎo)致外周血中AVP水平顯著升高。AVP下調(diào)小鼠體內(nèi)AHI1的表達(dá)。AHI1減少破壞了OTUD1與Tyk2的結(jié)合，進(jìn)而促進(jìn)了Tyk2的泛素化和降解，抑制了IFN-I信號(hào)傳導(dǎo)并最終減弱了宿主的抗病毒先天免疫。

3.美普他酚可增強(qiáng)抗病毒免疫力
在篩選了一些臨床藥物后，研究人員發(fā)現(xiàn)鎮(zhèn)痛藥物美普他酚（meptazinol）可以顯著促進(jìn)巨噬細(xì)胞中Ahi1 mRNA的表達(dá)。同時(shí)，美普他酚可上調(diào)AHI1和Tyk2蛋白的水平，并促進(jìn)ISG的表達(dá)。這些結(jié)果表明，美普他酚通過促進(jìn)AHI1表達(dá)上調(diào)Tyk2蛋白水平，從而增強(qiáng)宿主的IFN-I信號(hào)傳導(dǎo)和抗病毒活性。

研究人員接著在抑郁癥小鼠模型上開展了體內(nèi)實(shí)驗(yàn)。在注射美普他酚后，發(fā)現(xiàn)小鼠體內(nèi)的AHI1和Tyk2蛋白表達(dá)量上調(diào)，且ISG表達(dá)量上調(diào)，抑郁癥小鼠能夠更好地抵御病毒攻擊。由此可見，在抑郁癥小鼠中使用美普他酚可在很大程度上挽救抑郁癥介導(dǎo)的抗病毒免疫抑制。

研究結(jié)論

圖2 抑郁癥介導(dǎo)的抗病毒免疫功能障礙的模型

總的來說，這項(xiàng)研究揭示了抑郁癥促使AVP升高，誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞中AHI1減少，進(jìn)而破壞了去泛素化酶OTUD1介導(dǎo)的Tyk2蛋白的穩(wěn)定性，減弱了IFN-I信號(hào)傳導(dǎo)和宿主抗病毒免疫防御（圖2）。重要的是，研究還發(fā)現(xiàn)美普他酚能夠上調(diào)AHI1表達(dá)，并增強(qiáng)抑郁癥個(gè)體的抗病毒免疫力。這項(xiàng)研究為提高抑郁癥患者的抗病毒免疫力和改善其生活質(zhì)量提供了新策略。
 

賽業(yè)小鼠模型構(gòu)建

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Ahi1基因敲除小鼠

品系名稱：
C57BL/6J-Ahi1^em1Cya
品系編號(hào)：
KOCMP-52906-Ahi1-B6J-VA
產(chǎn)品編號(hào)：
S-KO-16123
應(yīng)用方向：
發(fā)育生物學(xué)、免疫系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)、視力/眼睛

Ahi1條件性基因敲除小鼠

品系名稱：
C57BL/6J-Ahi1^em1(flox)Cya
品系編號(hào)：
CKOCMP-52906-Ahi1-B6J-VC
產(chǎn)品編號(hào)：
S-CKO-17569
應(yīng)用方向：
發(fā)育生物學(xué)、免疫系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)、視力/眼睛

Otud1基因敲除小鼠

品系名稱：
C57BL/6J-Otud1^em1Cya
品系編號(hào)：
KOCMP-71198-Otud1-B6N-VA
產(chǎn)品編號(hào)：
S-KO-13526
應(yīng)用方向：
心血管系統(tǒng)、骨骼系統(tǒng)、脂肪組織、蛋白質(zhì)代謝、水解酶

Otud1條件性基因敲除小鼠

品系名稱：
C57BL/6N-Otud1^em1(flox)Cya
品系編號(hào)：
CKOCMP-71198-Otud1-B6N-VA
產(chǎn)品編號(hào)：
S-CKO-15020
應(yīng)用方向：
心血管系統(tǒng)、骨骼系統(tǒng)、脂肪組織、蛋白質(zhì)代謝、水解酶