01

不同方法衍生的大腦皮質(zhì)類器官，哪種最“仿真”？

 

近年來(lái)，大腦類器官模型的開(kāi)發(fā)快速發(fā)展，用于探索皮質(zhì)類器官命運(yùn)的方法也高度可變，從無(wú)抑制劑條件到雙SMAD抑制、TGFB和WNT抑制以及雙SMAD和WNT的三重組合抑制（Triple-i）。不同的方法會(huì)導(dǎo)致不同的發(fā)育軌跡和細(xì)胞組成，這些方法中究竟哪一個(gè)更貼近于人體的真實(shí)發(fā)育狀態(tài)呢？

本文利用單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組對(duì)四種iPSC細(xì)胞不同誘導(dǎo)方法生成的類器官進(jìn)行了研究。首先對(duì)第30天的hESC衍生類器官進(jìn)行bulk RNA-seq，并與Allen人腦圖譜中的胎兒大腦進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)只有Triple-i表現(xiàn)出強(qiáng)烈且同質(zhì)的皮質(zhì)特征。進(jìn)而對(duì)第50天的類器官進(jìn)行單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組測(cè)序，發(fā)現(xiàn)四種方法獲得的類器官表現(xiàn)出較大的細(xì)胞重疊，但只有Triple-i產(chǎn)生的類器官在所有四種iPSC系中表現(xiàn)出一致且穩(wěn)健的皮質(zhì)特征，并且放射狀膠質(zhì)樣細(xì)胞（oRG）特異性標(biāo)記基因在Triple-i類器官中顯著富集。在培養(yǎng)80天后Triple-i類器官包含更高水平的SOX2+與oRG標(biāo)志物PTPRZ1和LIFR的共表達(dá)，體現(xiàn)了該方法在發(fā)育后期維持皮質(zhì)特性和NSC多樣化的能力。

這項(xiàng)研究表明：類器官模型中疾病表型的意義高度依賴于類器官的衍生方法，這種三重聯(lián)合抑制法能概括皮質(zhì)發(fā)育的基本特征，顯著改善類器官中有限的皮質(zhì)多樣性，并為基于皮質(zhì)類器官的疾病建模提供了基礎(chǔ)。

 

02

空間蛋白技術(shù)與單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組的聯(lián)合：質(zhì)譜成像MALDI-MSI和scRNA-seq揭示鞘脂調(diào)控真皮成纖維細(xì)胞異質(zhì)性

 

細(xì)胞命運(yùn)受到兩大類因素的影響，自身因素和胞外信號(hào)因素，目前的研究主要聚焦于胞外信號(hào)對(duì)細(xì)胞分化發(fā)育的調(diào)控，對(duì)細(xì)胞自身因素的研究較少。脂類作為機(jī)體的重要成分之一，不僅僅是結(jié)構(gòu)物質(zhì)，也參與細(xì)胞能量的代謝，傳遞分子信號(hào)，在不同細(xì)胞中脂類組學(xué)圖譜并不相同，但細(xì)胞命運(yùn)與脂類之間的關(guān)系也不清楚。

本文首先利用質(zhì)譜成像MALDI-MSI分析了人皮膚的單個(gè)成纖維細(xì)胞的脂類成分，發(fā)現(xiàn)不同真皮成纖維細(xì)胞其脂類的組成異質(zhì)性。進(jìn)而聯(lián)合scRNA-seq發(fā)現(xiàn)這些異質(zhì)性在細(xì)胞的轉(zhuǎn)錄譜上也有所體現(xiàn)，然后將影響成纖維細(xì)胞異質(zhì)性的代謝通路進(jìn)行單獨(dú)比對(duì)分析，發(fā)現(xiàn)和確定鞘脂是影響脂類成分和所處狀態(tài)的主要生物學(xué)標(biāo)簽，并且脂類異質(zhì)性可以通過(guò)對(duì)不同胞外刺激信號(hào)進(jìn)行不同響應(yīng)來(lái)影響細(xì)胞發(fā)育分化。

這項(xiàng)研究建立了單細(xì)胞脂類組和轉(zhuǎn)錄組之間的聯(lián)系，也提示修飾脂類圖譜可以作為影響細(xì)胞命運(yùn)的早期手段之一，脂類是決定細(xì)胞命運(yùn)的一類新的細(xì)胞調(diào)控機(jī)制。

 

03

國(guó)內(nèi)團(tuán)隊(duì)再發(fā)高分！單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組發(fā)現(xiàn)脂代謝活化胰腺星狀細(xì)胞促進(jìn)胰腺炎進(jìn)展

 

慢性胰腺炎是一種反復(fù)發(fā)作的纖維性炎癥疾病，組織纖維化和炎癥損害是其典型組織學(xué)病理特征。脂蛋白代謝紊亂是慢性胰腺炎的共同特征，脂蛋白紊亂與胰腺纖維化微環(huán)境之間的關(guān)系尚不清楚。

本研究聚焦于脂性物質(zhì)對(duì)胰腺炎組織中胰腺星狀細(xì)胞（PSC）的影響及免疫調(diào)節(jié)作用，探究了脂蛋白代謝物對(duì)PSC的活化以及隨后對(duì)2型免疫反應(yīng)的調(diào)控機(jī)制。首先通過(guò)單細(xì)胞測(cè)序揭示了胰腺炎組織中PSC的異質(zhì)性，發(fā)現(xiàn)胰腺炎組織中存在一群高脂質(zhì)代謝、高炎性狀態(tài)的PSC，這群細(xì)胞特異性高表達(dá)極低密度脂蛋白受體VLDLR。胰腺組織局部的成纖維細(xì)胞通過(guò)該受體攝取脂類物質(zhì)極低密度脂蛋白，促進(jìn)胞內(nèi)脂質(zhì)的累積。胞內(nèi)脂肪酸代謝物L(fēng)A可以通過(guò)增強(qiáng)EBF2轉(zhuǎn)錄和誘導(dǎo)氧化應(yīng)激促進(jìn)IL-33的表達(dá)和分泌。PSC來(lái)源的IL-33通過(guò)激活I(lǐng)LC2，啟動(dòng)胰腺組織中的二型免疫應(yīng)答，并反饋激活成纖維細(xì)胞的活化，最終促進(jìn)慢性胰腺炎的纖維化進(jìn)展。

該研究提示：胰腺組織中的IL-33的信號(hào)受到PSC脂質(zhì)信號(hào)的調(diào)節(jié)，控制胰腺組織局部成纖維細(xì)胞的脂質(zhì)代謝可以下調(diào)二型免疫應(yīng)答，改善小鼠胰腺炎纖維化進(jìn)展。

 

04

發(fā)育生物學(xué)又一重磅文章：發(fā)現(xiàn)并鑒定紅細(xì)胞免疫調(diào)控亞群

 

長(zhǎng)久以來(lái)，紅細(xì)胞一直被認(rèn)為是均質(zhì)的攜氧細(xì)胞。近年來(lái)的一些研究表明，紅細(xì)胞具有一定的免疫調(diào)控特征，但紅細(xì)胞免疫調(diào)控是所有紅細(xì)胞兼而有之，還是部分紅細(xì)胞所特有，即紅細(xì)胞是否具有功能異質(zhì)性，仍是領(lǐng)域的前沿科學(xué)問(wèn)題。

中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院血液病醫(yī)院、解放軍總醫(yī)院第五醫(yī)學(xué)中心和暨南大學(xué)團(tuán)隊(duì)聯(lián)合發(fā)表了有核紅細(xì)胞從胚胎到成年的細(xì)胞和分子全景圖譜，揭示了有核紅細(xì)胞的異質(zhì)性和發(fā)育階段特異性，鑒定并證實(shí)了一個(gè)有核紅細(xì)胞新功能群體─免疫調(diào)控紅細(xì)胞亞群。研究對(duì)不同發(fā)育階段的有核紅細(xì)胞進(jìn)行單細(xì)胞研究，可將其分為經(jīng)典有核紅細(xì)胞亞群和具有免疫調(diào)控特征的有核紅細(xì)胞亞群；隨后對(duì)免疫調(diào)控紅細(xì)胞亞群進(jìn)行重點(diǎn)分析，發(fā)現(xiàn)該細(xì)胞群與經(jīng)典紅細(xì)胞具有不同的分化路徑，并特異性高表達(dá)CD63細(xì)胞表面標(biāo)志物，將該群細(xì)胞分離出來(lái)與不同免疫細(xì)胞共孵育，發(fā)現(xiàn)來(lái)自胎肝、臍帶血及成年骨髓多位點(diǎn)的CD63有核紅細(xì)胞均能顯著促進(jìn)免疫細(xì)胞中炎癥因子的分泌，證明了該亞群的免疫調(diào)控功能；細(xì)胞互作分析發(fā)現(xiàn)免疫調(diào)控紅細(xì)胞與各種免疫細(xì)胞之間存在廣泛、較強(qiáng)的潛在相互作用，并兼容紅細(xì)胞與免疫細(xì)胞兩套轉(zhuǎn)錄組調(diào)控。

該研究為紅細(xì)胞領(lǐng)域提供了非常有價(jià)值的數(shù)據(jù)資源，并成功鑒定和驗(yàn)證了免疫紅細(xì)胞亞群的存在，免疫調(diào)控紅細(xì)胞作為免疫調(diào)控網(wǎng)絡(luò)中的新成員，有望重塑機(jī)體穩(wěn)態(tài)及疾病狀態(tài)下的免疫調(diào)控網(wǎng)絡(luò)。

 

05

空間多組學(xué)破譯膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中的雙向腫瘤-宿主相互依賴性

 

空間組學(xué)主要補(bǔ)充了空間位置信息的缺失，而組織信息對(duì)于理解細(xì)胞的功能、細(xì)胞間互作以及微環(huán)境的整體把控都是不可或缺的。

本文利用空間分辨率的轉(zhuǎn)錄組+代謝組+蛋白質(zhì)組來(lái)表征膠質(zhì)母細(xì)胞瘤。首先對(duì)跨越不同年齡組和解剖區(qū)域的28個(gè)GBM樣本進(jìn)行了空間轉(zhuǎn)錄組圖譜解析，發(fā)現(xiàn)90%樣本都包含5個(gè)一致的轉(zhuǎn)錄程序，其中包括缺氧和糖酵解相關(guān)程序，并且CNA在缺氧反應(yīng)類別中顯著積累，進(jìn)一步利用空間代謝組學(xué)探究不同的反應(yīng)性缺氧程序，并結(jié)合TCGA數(shù)據(jù)庫(kù)發(fā)現(xiàn)缺氧驅(qū)動(dòng)的腫瘤顯示染色體改變顯著增加，驗(yàn)證了代謝與基因組不穩(wěn)定性之間的關(guān)系。腫瘤中的免疫逃逸影響GBM的免疫治療方案，為了證明腫瘤-免疫相互依賴，研究人員利用空間蛋白組對(duì)組織進(jìn)行檢測(cè)，細(xì)胞距離計(jì)算證實(shí)了腫瘤細(xì)胞與轉(zhuǎn)錄定義的反應(yīng)性免疫區(qū)域中免疫區(qū)室之間的細(xì)胞相互作用增強(qiáng)，干細(xì)胞植入實(shí)驗(yàn)和單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄證實(shí)了轉(zhuǎn)錄狀態(tài)源于對(duì)各種環(huán)境的動(dòng)態(tài)適應(yīng)。

這項(xiàng)工作以空間分辨方式在多組學(xué)水平上的全面表征有助于發(fā)現(xiàn)細(xì)胞狀態(tài)的動(dòng)態(tài)適應(yīng)及其在腫瘤微環(huán)境中的空間關(guān)系，通過(guò)證明宿主環(huán)境在重塑轉(zhuǎn)錄程序的作用，提供了對(duì)患者間異質(zhì)性、早期GBM復(fù)發(fā)和治療抗性的見(jiàn)解。

 

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