期刊：JAMA Oncology
影響因子：33.006
分類：腫瘤醫(yī)學
發(fā)表時間：2022年9月1日
研究機構(gòu)：Washington University

研究背景
經(jīng)嵌合抗原受體(CAR)T細胞治療后，40%至60%的患者會出現(xiàn)神經(jīng)毒性，即免疫效應細胞相關(guān)神經(jīng)毒性綜合征(ICANS)。CAR-T細胞療法徹底改變了幾種癌癥的治療。該療法使用基因修飾的T細胞靶向和攻擊某些類型的白血病和淋巴瘤。雖然它可以消除一些本來會死于癌癥的患者的癌癥，但它也有產(chǎn)生一系列副作用的風險。早期臨床癥狀常表現(xiàn)為注意力減弱、語言障礙、書寫能力減退等癥狀，大多數(shù)ICANS患者的臨床癥狀呈可逆性，少數(shù)患者會出現(xiàn)嚴重的臨床癥狀，表現(xiàn)為癲癇發(fā)作、精神錯亂、顱內(nèi)壓增高等。其中一些影響最嚴重的ICANS臨床表現(xiàn)是急性腦水腫，可在數(shù)小時內(nèi)從輕度的嗜睡進展為神志不清，可能危及生命。神經(jīng)絲輕鏈(NfL)是一種軸突結(jié)構(gòu)蛋白，在多種神經(jīng)退行性和神經(jīng)炎性疾病中水平升高，也是ICANS的潛在生物標志物。然而，目前經(jīng)CAT-T細胞治療患者的連續(xù)NfL水平變化尚不清楚。同時，NfL與ICANS風險因素之間的關(guān)聯(lián)也不清楚。本研究旨在從淋巴清除前到輸注后30天接受CAR-T細胞治療患者的連續(xù)血漿NfL水平變化入手，研究其與ICANS的關(guān)聯(lián)和潛在的危險因素。

研究方法
本項研究規(guī)模相對較小，納入了克利夫蘭凱斯西儲大學的Siteman癌癥中心和凱斯綜合癌癥中心治療的30名患者。使用Simoa HD-X試劑盒(Quanterix)在基線(淋巴清除前)、淋巴清除第0天、第1天(D1)、第3天(D3)、第7天(D7)、第14天(D14)和第30天(D30)測定患者的神經(jīng)絲輕鏈水平，以及在淋巴清除、D1、D3、D5和D7時測定血小板計數(shù)和CRP、LDH、纖維蛋白原和鐵蛋白水平。

研究內(nèi)容
與未發(fā)生ICANS的個體相比，發(fā)生ICANS的個體在淋巴清掃和嵌合抗原受體T細胞輸注前NfL水平升高，可以持續(xù)升高至輸注后30天。而且基線NfL水平可以區(qū)分沒有出現(xiàn)神經(jīng)毒性副作用的患者和出現(xiàn)任何程度副作用的病人�；�線NfL水平與ICANS嚴重程度相關(guān)，但與人口統(tǒng)計學因素、腫瘤病史、非腫瘤神經(jīng)病史或神經(jīng)毒性治療史無關(guān)。
 

圖1神經(jīng)絲輕鏈(NfL)水平與免疫效應細胞相關(guān)神經(jīng)毒性綜合癥之間的關(guān)聯(lián)

表1不同時間點NfL的預測準確性

結(jié)論
ICANS仍然是一種神秘的神經(jīng)綜合征，其病理生理學仍然知之甚少。鑒于其高發(fā)病率/死亡率和臨床特征快速下降的可能性，仍然需要在發(fā)病前確定風險最大的患者。本研究發(fā)現(xiàn)輸注前血漿NfL水平是ICANS發(fā)展的一個強有力的標志。在輸注后血漿NfL水平可持續(xù)升高至30天。在這項橫斷面研究的一部分患者中，發(fā)生ICANS的風險與先前存在的神經(jīng)軸索損傷相關(guān)，該損傷可通過血漿NfL水平進行量化。這種潛在的神經(jīng)軸突損傷在給藥前就存在，但與傳統(tǒng)的神經(jīng)毒性療法或非腫瘤性神經(jīng)系統(tǒng)疾病無關(guān)。這將有助于醫(yī)生預測這些危及生命的副作用，并使他們能夠在患者早期開始治療，減少神經(jīng)毒性作用。這為在CAR-T細胞治療開始前開發(fā)預防副作用或降低其風險的方法打開了大門。

參考文獻
Butt OH, Zhou AY, Caimi PF, Luckett PH, Wisch JK, Derenoncourt PR, Lee K, Wu GF, de Lima MJG, Campian JL, Frank MJ, DiPersio JF, Ghobadi A, Ances BM. Assessment of Pretreatment and Posttreatment Evolution of Neurofilament Light Chain Levels in Patients Who Develop Immune Effector Cell-Associated Neurotoxicity Syndrome. JAMA Oncol. 2022 Sep 1. doi: 10.1001/jamaoncol.2022.3738. Epub ahead of print. PMID: 36048456.