所謂愛(ài)眼護(hù)眼，許多人總是第一時(shí)間聚焦在近視眼之類的問(wèn)題上，卻往往忽略了眼科疾病也能作為并發(fā)癥存在。當(dāng)一個(gè)人攜帶了高血糖、高血壓等影響健康的危險(xiǎn)因素時(shí)，糖尿病視網(wǎng)膜病變可能正在悄悄來(lái)臨。

一、不可小覷的患病率
糖尿病視網(wǎng)膜病變（Diabetic Retinopathy, DR）是糖尿病患者常見(jiàn)的微血管并發(fā)癥。在美國(guó)，DR占2型糖尿病患者總數(shù)的40%，占1型糖尿病患者總數(shù)的86%。一項(xiàng)基于中國(guó)人群的橫斷面研究顯示，在中國(guó)農(nóng)村，30歲以上的糖尿病患者高達(dá)2110萬(wàn)，其中約有920萬(wàn)人患有DR。此外，來(lái)自英國(guó)、澳大利亞和亞洲其他各國(guó)的相應(yīng)隊(duì)列研究同樣報(bào)告DR患病率在20%~50%之間。

二、臨床疾病分型
按DR發(fā)展階段和嚴(yán)重程度，臨床分為非增生型（Nonproliferative diabetic retinopathy, NPDR）和增生型（Proliferative diabetic retinopathy, PDR）兩種亞型。美國(guó)WESDR的一項(xiàng)長(zhǎng)達(dá)10年的隊(duì)列研究顯示，在診斷明確的DR患者中，17%會(huì)發(fā)展為嚴(yán)重威脅視力的PDR；另一項(xiàng)長(zhǎng)達(dá)25年的隊(duì)列研究顯示，隨著時(shí)間的推移，1型糖尿病患者會(huì)有97%并發(fā)DR，其中43%會(huì)發(fā)展成PDR。PDR是以視網(wǎng)膜病理性新生血管和纖維血管增殖膜形成為特征的晚期DR，其進(jìn)一步并發(fā)的玻璃體積血（Vitreous hemorrhage, VH）和牽拉性視網(wǎng)膜脫落（Tractional retinal detachment, TRD）可造成患者視力的嚴(yán)重受損或致盲。

三、DR及其相關(guān)疾病之動(dòng)物模型盤(pán)點(diǎn)
動(dòng)物模型是了解疾病發(fā)病機(jī)制的研究工具，選取合理的動(dòng)物模型，對(duì)評(píng)價(jià)藥物臨床療效也有很大助益。

1.DR動(dòng)物模型
DR可基于高血糖自發(fā)發(fā)生、通過(guò)外科手術(shù)或基因編輯等多種造模方式獲得疾病動(dòng)物模型。

遺傳小鼠模型
DR的遺傳小鼠模型主要包括Akita、非肥胖糖尿�。╪on-obese diabetic, NOD）、db/db、Kimba和Akimba共5種，它們?cè)谶z傳模式、疾病病因?qū)W、病理學(xué)和疾病進(jìn)展方面各不相同。
Akita小鼠是1型糖尿病的模型，主要是由于胰島素基因Ins2突變而導(dǎo)致胰島素蛋白構(gòu)象發(fā)生變化，最終引起的細(xì)胞死亡。該模型可表現(xiàn)為血管通透性增加，周細(xì)胞丟失和新生血管的形成。因此，Akita小鼠較適合于研究DR的早期進(jìn)展和神經(jīng)保護(hù)作用類藥物藥效評(píng)價(jià)^[1]。

NOD小鼠是1型糖尿病的動(dòng)物模型，小鼠在12周齡發(fā)生自發(fā)型高血糖，血糖升高4周后就開(kāi)始出現(xiàn)周細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞和視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞（retinal ganglion cells, RGCs）凋亡，視網(wǎng)膜毛細(xì)血管基底膜增厚，約4個(gè)月可檢測(cè)到大血管收縮和退行性變及微血管異常。

db/db小鼠是自發(fā)型基因突變小鼠，為2型糖尿病的成熟模型。其瘦素受體發(fā)生突變，在4～8周大時(shí)出現(xiàn)肥胖和高血糖，持續(xù)6周后可觀察到RGCs數(shù)量減少，中央視網(wǎng)膜厚度增加，15個(gè)月后，這些小鼠表現(xiàn)出血-視網(wǎng)膜屏障（blood-retinal barrier, BRB）的嚴(yán)重破壞、周細(xì)胞丟失、RGCs細(xì)胞凋亡、膠質(zhì)細(xì)胞激活。

Kimba小鼠是一種增殖性視網(wǎng)膜病變的非糖尿病模型，用純合子Kimba小鼠和Akita小鼠交配培育出Akimba小鼠。

Akimba小鼠的表現(xiàn)兼有Kimba小鼠和Akita小鼠的特征^[2]，主要包括周細(xì)胞和血管缺失、視網(wǎng)膜新生血管和彌漫性血管滲漏，隨著疾病的進(jìn)展可以觀察到視網(wǎng)膜厚度的減少及視網(wǎng)膜持續(xù)水腫，甚至視網(wǎng)膜脫離。
 

圖注：在RDDC官方網(wǎng)站上,使用者僅需輸入感興趣的疾病就能找到相關(guān)動(dòng)物遺傳模型

誘導(dǎo)模型-STZ誘導(dǎo)
藥物誘導(dǎo)模型因建模便捷、病理改變模擬性強(qiáng)等特點(diǎn)，成為當(dāng)前DR常用動(dòng)物模型。藥物誘導(dǎo)型主要包括鏈脲佐菌素（streptozocin, STZ）及四氧嘧啶誘導(dǎo)（alloxan, AXL）模型。STZ是誘發(fā)糖尿病最常用的藥物，其藥效機(jī)制主要通過(guò)破壞胰島β細(xì)胞導(dǎo)致高血糖。STZ誘導(dǎo)的糖尿病大鼠，2~4周出現(xiàn)BRB破壞，4~6周時(shí)神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的凋亡增加，同時(shí)伴隨視網(wǎng)膜外核層厚度的變薄和神經(jīng)細(xì)胞的減少，緊接著出現(xiàn)感光細(xì)胞的死亡。基底膜的增厚、周細(xì)胞的丟失是DR的基本病理改變，且周細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞的結(jié)構(gòu)和功能的完整性對(duì)維持視網(wǎng)膜毛細(xì)血管的穩(wěn)定性具有十分重要的作用，STZ誘導(dǎo)的糖尿病可出現(xiàn)上述一系列病理改變，是DR早期病理改變的理想動(dòng)物模型。

研究顯示，STZ可誘導(dǎo)兔出現(xiàn)視網(wǎng)膜出血、血管病變、靜脈血栓形成和增殖性視網(wǎng)膜病變；誘導(dǎo)猴子出現(xiàn)帶有棉絮斑和高熒光斑的缺血性視網(wǎng)膜病變；誘導(dǎo)豬的視網(wǎng)膜BRB通透性增加，內(nèi)核層（inner nuclear layer, INL）和神經(jīng)節(jié)細(xì)胞層（Ganglion cell layer, GCL）變薄，毛細(xì)血管基底膜增厚。STZ誘導(dǎo)動(dòng)物模型所致的DR，在病理改變上能夠較好模擬臨床常見(jiàn)DR病理特征，能夠?yàn)镈R發(fā)病機(jī)制研究及治療提供預(yù)測(cè)性，在DR研究中應(yīng)用廣泛^[3]。

高脂高糖飲食型
高脂高糖飲食誘發(fā)的嚙齒類視覺(jué)疾病動(dòng)物模型已經(jīng)有50年的歷史。小鼠在高脂高糖飲食6周時(shí)出現(xiàn)高血糖，15個(gè)月后觀察到視網(wǎng)膜內(nèi)皮細(xì)胞減少，21個(gè)月后可觀察到微動(dòng)脈瘤和視網(wǎng)膜增厚的病變。而使用高脂高糖飼料喂養(yǎng)大鼠4周后，大鼠的視錐細(xì)胞感光器對(duì)光的敏感度下降。然而，此種模型的缺點(diǎn)是視網(wǎng)膜病變的發(fā)展需要更長(zhǎng)的時(shí)間，發(fā)病較慢，但其優(yōu)點(diǎn)是比其他模型的小鼠活得更久，可以觀察更長(zhǎng)時(shí)間。因此，目前比較常用的是高脂高糖飲食聯(lián)合STZ注射來(lái)誘導(dǎo)的DR模型。通過(guò)高脂高糖飲食誘導(dǎo)胰島素抵抗之后，再注射低劑量STZ損傷胰島功能，引起血糖的升高，模擬2型糖尿病的發(fā)病過(guò)程。研究表明此種方法可導(dǎo)致視網(wǎng)膜變薄和結(jié)構(gòu)的紊亂，以及血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的表達(dá)升高。因此，單純使用高脂高糖飲食誘導(dǎo)DR動(dòng)物模型常見(jiàn)于對(duì)DR的長(zhǎng)期研究觀察及藥物篩選中，常規(guī)實(shí)驗(yàn)研究中應(yīng)用較少^[4]。
 

DR模型和其發(fā)病機(jī)制^[5]
 

2.DM小鼠模型
糖尿�。╠iabetes mellitus, DM）能給視網(wǎng)膜帶來(lái)?yè)p傷而引發(fā)DR，兩者可謂息息相關(guān)。DM是一類由遺傳、環(huán)境、免疫等因素引起的、具有明顯異質(zhì)性的急慢性高血糖及其并發(fā)癥所組成的綜合征。目前已經(jīng)成為繼癌癥、心血管疾病之后第3大威脅人類健康的主要慢性疾病。美國(guó)糖尿病學(xué)會(huì)（ADA）專家委員將糖尿病分為：1型糖尿�。═1DM）、2型糖尿�。═2DM）以及其他特殊類型糖尿病及妊娠糖尿病。DM動(dòng)物模型對(duì)研究DM有重要的作用，一般分為自發(fā)性、誘發(fā)性、基因工程糖尿病動(dòng)物模型。賽業(yè)生物可提供多種糖尿病小鼠模型及表型分析服務(wù)，如２型糖尿病小鼠模型（T2DM小鼠）、1型糖尿病小鼠模型（T1DM小鼠）。

四、眼科基因治療CRO為研發(fā)提速
為解決眼科疾病治療長(zhǎng)期面臨的多方面困境，賽業(yè)生物針對(duì)糖尿病視網(wǎng)膜病變、先天性黑朦癥2型、先天性黑朦癥10型、色素性視網(wǎng)膜炎、視網(wǎng)膜變性、視網(wǎng)膜黃斑退化、角膜內(nèi)皮營(yíng)養(yǎng)不良等眼科疾病，可定制或合作開(kāi)發(fā)一系列基因編輯小鼠模型，如基因敲除、基因敲入、點(diǎn)突變、人源化小鼠模型及大小鼠手術(shù)疾病模型，加速藥效學(xué)驗(yàn)證實(shí)驗(yàn)的開(kāi)展。

同時(shí)積極布局眼科基因治療平臺(tái)，配套高端精細(xì)化小動(dòng)物眼科儀器設(shè)備和資深的專業(yè)人才，致力于為客戶提供臨床前標(biāo)準(zhǔn)化的眼科基因治療研究整體服務(wù)。

衷心希望在各方努力下，更多有效的治療方法進(jìn)入臨床試驗(yàn)，幫助失明者早日重見(jiàn)曙光。歡迎撥打400-680-8038或郵件至info@cyagen.com咨詢聯(lián)系我們~

RDDC助力罕見(jiàn)病研究