目前針對多西他賽溶解度低，吐溫80 毒性等問題，國內(nèi)外專家一直致力于其新劑型的研究，其中包括膠束系統(tǒng)、脂肪乳劑、脂質(zhì)體、固體脂質(zhì)納米粒、聚合物納米粒等。與其他劑型相比，載藥脂肪乳劑具有其獨特的優(yōu)勢：通過乳化技術（emulsion technology）將不相溶的兩種液相在乳化劑的存在下用外力做功乳化，將藥物包裹在內(nèi)相或界面層，包封率高，可提高藥物的穩(wěn)定性，降低了藥物毒性，確保了藥物的療效；其在營養(yǎng)脂肪乳基礎上發(fā)展而來，具有商業(yè)化生產(chǎn)的可行性；其能夠經(jīng)受高溫終端滅菌，保證了制劑的安全性。

本文將簡介通過高壓微射流技術制備安全、有效、低毒的多西紫杉醇納米乳劑。

實驗儀器與試劑

JA50002 型精密電子天平：上海舜宇恒平公司；

KQ5200DE 型數(shù)控超聲波清洗器：昆山市超聲儀器有限公司；

NanoGenizer30K 微射流超高壓均質(zhì)機：蘇州微流納米生物技術有限公司進口代理；

Nano ZS 型激光粒度儀：英國馬爾文公司；

高剪切機：德國IKA 公司

多西他賽對照品；多西他賽原料；泊洛沙姆188；蛋黃卵磷脂Lipoid E-80；大豆油；中鏈脂肪酸甘油三酯MCT；油酸；氫氧化鈉；甲醇；乙腈

實驗方法

1.目標載藥量確定
根據(jù)市售多西他賽注射液說明書，規(guī)格:0.5 mL:20 mg；1 mL:40 mg；稀釋液稀釋后終濃度不超過0.9 mg/mL。本研究目標多西他賽脂肪乳規(guī)格為100 mL:100 mg。以100 mL 輸液袋裝，臨床不經(jīng)稀釋直接靜脈輸注。稱取主藥、磷脂適量溶于油相中，在適宜溫度攪拌至完全溶解備用；另稱取泊洛沙姆188 適量溶于水相中，在相同溫度下攪拌至完全溶解備用；在適宜溫度、高剪切力下將油相加入水相，并持續(xù)相應時間，調(diào)節(jié)pH；將初乳液通過高壓微射流均質(zhì)，制備1 mg/mL 多西他賽脂肪乳，離心后觀察無結晶沉淀，后續(xù)以多西他賽1 mg/mL作為目標載藥量進行處方工藝篩選。

2.油相制備：
制備藥用乳劑的油相種類較多，但對于注射用乳劑，處于安全性考慮，其油相選擇受到了嚴格的限制。純化大豆油，屬于長鏈甘油三酯類（LCT），由于其幾乎無惡臭，并幾乎無臨床副作用，已應用于很多商業(yè)化乳劑產(chǎn)品。研究發(fā)現(xiàn)油類的結構會影響乳劑微粒注射后的體內(nèi)行為。而包含長鏈油和中鏈甘油三酯的混合油不僅是很好的營養(yǎng)能量，并且能迅速從循環(huán)系統(tǒng)中清除。這些混合油類已用于商業(yè)制劑，例如Braun 產(chǎn)品Lipofundin MCT/LCT®。本文根據(jù)處方前研究中多西他賽在soybean oil、MCT 中的溶解度，選擇soybean oil/MCT 1:4 為油相，篩選不同soybean oil/MCT 混合油用量對乳劑的影響。

3.初乳制備：
按基本處方將多西他賽、大豆磷脂溶于不同量混合油相中6 %、10 %、14 %(w/v)，恒溫磁力攪拌器加熱攪拌溶解，將泊洛沙姆188 溶于水相中，兩者加熱到相同溫度60℃，在高剪切作用下將油相加入水相中，高剪切10 min 制備初乳。

4.微射流高壓均質(zhì)制備終乳實驗方案探索：
本文采用蘇州微流納米生物技術有限公司進口代理的美國Genizer微射流高壓均質(zhì)機，通過Y型微射流金剛石交互容腔核心部件可以實現(xiàn)高效率均質(zhì)及線性放大，微射流通過電動增壓系統(tǒng)提供恒定的壓力，確保每單位液滴得到相同的能量，其相對于傳統(tǒng)閥式均質(zhì)機結構，能夠確保乳滴粒徑分布更加均一。均質(zhì)壓力及均質(zhì)次數(shù)兩個參數(shù)是影響乳滴粒徑分布的主要原因。本實驗初步考察均質(zhì)壓力分別為10000 psi、12000 psi、15000 psi。按照優(yōu)化后處方制備多西他賽乳劑，在15000 psi 條件下，考察均質(zhì)次數(shù)分別為1、2、3、4、5 次對粒徑及粒徑分布的影響。觀察外觀，并進行粒徑、粒徑分布測定。

圖1.微射流高壓均質(zhì)工藝示意圖

圖2.Nanoenizer30K微射流超高壓均質(zhì)機

實驗結果：

初次測試處理F20Y 型號

表1.不同均質(zhì)壓力測試結果

由以上結果可知，乳劑平均粒徑大小隨著均質(zhì)壓力的增大呈現(xiàn)減小趨勢，但10000psi壓力時Z-average就達到130 nm 以下。換用不同型號腔體不同工藝壓力和次數(shù)處理后，獲得110nm PDI 0.1 D90180nm的結果。