前列腺癌(Prostate cancer, PCa)是男性最常見(jiàn)的腫瘤之一。對(duì)于局部晚期和轉(zhuǎn)移性前列腺癌，雄激素去勢(shì)治療最初有效，但最終會(huì)發(fā)展為耐去勢(shì)，導(dǎo)致治療效果差，死亡率高。紫杉醇(Docetaxel, DTX)，一種紫杉烷類(lèi)藥物，已被證實(shí)可以延長(zhǎng)總生存期的標(biāo)準(zhǔn)化療藥物；然而，因?yàn)槟退幮院蛧?yán)重的副作用，限制了其在癌癥化療中的應(yīng)用。因此，需要開(kāi)發(fā)生物相容的藥物釋放平臺(tái)以減少目前化療的全身副作用，提高抗癌效果。
 

 ▲  紫杉醇

隨著納米藥物的發(fā)展，利用腫瘤微環(huán)境響應(yīng)性的載藥納米傳遞系統(tǒng)已成為一種很有前途的腫瘤化療策略。腫瘤細(xì)胞相比正常細(xì)胞，會(huì)產(chǎn)生更高水平的活性氧(Reactive oxide species, ROS)，具有活性氧響應(yīng)性功能基團(tuán)(如草酸酯鍵、硫酮)的載藥納米顆粒在腫瘤細(xì)胞中可以發(fā)生化學(xué)結(jié)構(gòu)的變化，進(jìn)而觸發(fā)藥物釋放；同樣，腫瘤細(xì)胞中的谷胱甘肽(Gltathione，GSH)水平比細(xì)胞外基質(zhì)高出1000倍，含有二硫鍵(Disulfide bonds, SS)的谷胱甘肽反應(yīng)性載藥納米顆粒也能在腫瘤細(xì)胞內(nèi)優(yōu)先釋放藥物。目前已有載藥納米顆粒被開(kāi)發(fā)出來(lái)同時(shí)對(duì)ROS和GSH做出反應(yīng)，這為PCa化療設(shè)計(jì)無(wú)毒、雙重響應(yīng)性納米顆粒具有重要的參考意義。
 

▲  谷胱甘肽

近日，中山大學(xué)附屬第七醫(yī)院腎泌尿外科中心龐俊教授課題組針對(duì)腫瘤細(xì)胞中豐富的ROS和GSH，成功地設(shè)計(jì)并開(kāi)發(fā)了一種獨(dú)特的雙響應(yīng)納米載體(PCL-SS)用于DTX的傳遞和前列腺癌的治療。負(fù)載DTX的PCL-SS納米顆粒不僅在正常生理環(huán)境中穩(wěn)定，而且能迅速觸發(fā)前列腺癌細(xì)胞釋放DTX。體外實(shí)驗(yàn)表明，PCL-SS@DTX納米顆粒具有良好的生物相容性，對(duì)前列腺癌細(xì)胞有較強(qiáng)的細(xì)胞毒作用，能抑制細(xì)胞遷移和侵襲，并誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。在荷前列腺癌小鼠體內(nèi)，PCL-SS@DTX納米顆�？稍谠�位腫瘤部位蓄積，通過(guò)抑制前列腺癌細(xì)胞增殖和誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡而顯著抑制腫瘤生長(zhǎng)，且對(duì)主要器官無(wú)明顯損傷。有理由相信，這種雙響應(yīng)性納米給藥系統(tǒng)可能為前列腺癌化療提供一種有前途的治療選擇。相關(guān)成果已發(fā)表在國(guó)際知名期刊《Materials Science and Engineering: C》。
 

▲  前列腺癌原位治療中PCL-SS@DTX納米顆粒的制備及ROS和GSH觸發(fā)DTX釋放的示意圖
 

▲  不同藥物組對(duì)原位前列腺癌的體內(nèi)抗癌作用。
(A)、實(shí)驗(yàn)計(jì)劃和實(shí)施的時(shí)間表。

(B)、使用博鷺騰AniView100拍攝的DU145荷瘤小鼠經(jīng)不同藥物組處理后的體內(nèi)生物發(fā)光圖像。

(C)和(D)為各組前列腺腫瘤組織的照片和重量。

(E)、不同藥物組小鼠體重變化，箭頭表示靜脈給藥的時(shí)間點(diǎn)。
 

▲  使用博鷺騰AniView100拍攝的游離DiR和PCL-SS@DiR納米顆粒在DU145前列腺原位移植瘤小鼠體內(nèi)的熒光分布圖。

(A)、DU145荷瘤小鼠靜脈注射游離DiR和PCL-SS@DiR納米顆粒后的體內(nèi)熒光圖像。

(B)、靜脈注射24小時(shí)后主要器官和腫瘤組織的體外熒光圖像。

(C)、主要器官和腫瘤組織的熒光強(qiáng)度的定量分析。