Figure 1. Nature. 2019 Jul;571(7763):127-131.

尿苷二磷酸葡萄糖脫氫酶（UGDH）是糖醛酸途徑的限速酶，可在催化 UDP-Glc 反應(yīng)生成尿苷二磷酸葡萄糖醛酸（UDP-GlcUA）。 而，UDP-GlcUA 可作為細(xì)胞合成糖胺聚糖的原料。科研人員發(fā)現(xiàn)，在表皮生長因子受體（EGFR）激活的條件下，尿苷二磷酸葡萄糖脫氫酶（UGDH）第 473 位酪氨酸（Y473）發(fā)生了磷酸化。磷酸化的 UGDH 可與 HuR 結(jié)合，并將 UDP-Glc 轉(zhuǎn)化為 UDP-GlcUA，從而削弱了 UDP-Glc 對 HuR 與 SNAI1mRNA 結(jié)合的抑制，增強(qiáng)了 SNAI1mRNA 穩(wěn)定性及蛋白表達(dá)；SNAI1 表達(dá)的升高增強(qiáng)了腫瘤細(xì)胞遷移能力，進(jìn)而促進(jìn)了肺癌轉(zhuǎn)移。

因在臨床樣本中發(fā)現(xiàn)，UDP-Glc 水平與肺癌患者的轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)密切相關(guān)。研究人員發(fā)現(xiàn)，相比原發(fā)灶，轉(zhuǎn)移灶中肺癌組織的 UDP-Glc 水平急劇降低。更為重要的是，發(fā)生遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移的肺癌患者的血液樣本中含有更低的 UDP-Glc 水平。在臨床病人，還發(fā)現(xiàn)肺癌組織中 UGDH Y473 磷酸化水平越高，發(fā)生肺癌轉(zhuǎn)移的幾率越大，且患者的預(yù)后越差。

這項研究揭示了 UDP-Glc 抑制腫瘤的新功能，建立了代謝小分子調(diào)控蛋白質(zhì)功能的新模式，建立了細(xì)胞代謝與 RNA 穩(wěn)定性調(diào)控的新連接，為肺癌轉(zhuǎn)移的診斷和治療提供了一個生化標(biāo)志物及干預(yù)新策略。
 

BACH1

肺癌是全球癌癥相關(guān)死亡的主要原因。肺癌最致命的方面是轉(zhuǎn)移。2019 年 7 月11 日，Clotilde Wiel 等來自瑞典和美國的研究人員關(guān)注在 BACH1 的蛋白質(zhì)增加糖的攝取和使用，利用內(nèi)源性或飲食中的抗氧化劑在體內(nèi)擴(kuò)散。該研究題為“BACH1 Stabilization by Antioxidants StimulatesLung Cancer Metastasis”發(fā)表在前沿一期的 TOP 雜志《Cell》上，該研究為新型肺癌治療奠定了重要的理論和臨床前研究基礎(chǔ)。
 

Figure 2. Cell. 2019 Jun 26. pii: S0092-8674(19)30633-6.

氧化應(yīng)激，是指體內(nèi)氧化與抗氧化作用失衡，傾向于氧化，導(dǎo)致中性粒細(xì)胞炎性浸潤，蛋白酶分泌增加，產(chǎn)生大量氧化中間產(chǎn)物。氧化應(yīng)激是由自由基在體內(nèi)產(chǎn)生的一種負(fù)面作用，并被認(rèn)為是導(dǎo)致衰老和疾病的一個重要因素。

當(dāng)氧化應(yīng)激消退時， BACH1 蛋白會在癌細(xì)胞中逐漸積累。BACH1 在癌細(xì)胞中引發(fā)癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移機(jī)制，其中包含命令癌細(xì)胞將葡萄糖代謝作為細(xì)胞燃料和乳酸，并從血液中儲存葡萄糖的機(jī)制。葡萄糖的使用速率越高，癌細(xì)胞擴(kuò)散的能力就越強(qiáng)。

研究人員發(fā)現(xiàn)，抗氧化劑引起的侵襲性轉(zhuǎn)移可以通過阻止 BACH1 的產(chǎn)生或使用抑制糖分解的藥物來阻止。與此同時，抑制另一種與 BACH1 相關(guān)的酶血紅素加氧酶也可以抑制轉(zhuǎn)移過程。

該文章的通訊作者之一，Volkan Sayin 表示他們對 Warburg 效應(yīng)如何被激活提供了一個新的定義，Warburg 效應(yīng)描述了癌細(xì)胞在正常有氧條件下如何吸收糖并將其轉(zhuǎn)化為能量和乳酸。

相關(guān)產(chǎn)品：
Doramapimod
Doramapimod 是一種高效的 p38α 抑制劑，IC₅₀ 為 4 nM，也抑制 B-Raf 和 Abl，IC₅₀ 分別為 83 nM 和 14.6 μM。

AZD3965
AZD3965 是選擇性的 MCT1 抑制劑，K_i 值為1.6 nM，比 MCT2 的選擇性高 6 倍。

Bortezomib
Bortezomib 是有效的 20S 蛋白酶體 (20S proteasome) 抑制劑，K_i 為 0.6 nM。

KI696
KI696 是一種干擾 Keap1/NRF2 相互作用的高親和力探針。KI696 是有效的選擇性 KEAP1/NRF2 相互作用抑制劑。

Pevonedistat
Pevonedistat (MLN4924) 是一種有效，選擇性的 NEDD8 活化酶 (NAE) 抑制劑，為 4.7 nM。