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HIF-1α基因簡介
HIF1（hypoxia inducible factor-1），中文名低氧誘導(dǎo)因子-1，HIF1是由兩個基本的螺旋-環(huán)-螺旋PAS（Per-ARNT-Sim）蛋白HIF1-Alpha和HIF1-Beta組成的異二聚體。HIF-1α在缺氧條件下會累積表達(dá)，而HIF1β則是組成型表達(dá)。HIF-1α通過激活許多基因的轉(zhuǎn)錄，作為細(xì)胞和全身對缺氧的穩(wěn)態(tài)反應(yīng)的主要調(diào)節(jié)因子，包括那些參與能量代謝、血管生成、細(xì)胞凋亡的基因，以及其蛋白質(zhì)產(chǎn)物增加氧氣輸送或促進(jìn)代謝適應(yīng)缺氧的其他基因。HIF-1在胚胎血管形成、腫瘤血管生成和缺血性疾病的病理生理學(xué)中起重要作用。HIF-1α是HIF-1的調(diào)節(jié)亞基，是主要的功能亞基，對HIF-1的轉(zhuǎn)錄活性起著關(guān)鍵性作用，HIF-1α基因位于人類14號染色體上，基因全長約52.7kb，共有16個外顯子，氨基酸數(shù)量為826個。近期研究表明，該基因與非酒精性脂肪性肝�。∟AFLD）密切相關(guān)。

表1. HIF-1α的基本信息

備注：標(biāo)有√的意為賽業(yè)紅鼠資源庫有該種保存狀態(tài)的小鼠

非酒精性脂肪肝
非酒精性脂肪肝（nonalcoholic fatty liver disease, NAFLD）是指除過量酒精攝入和其他明確的損肝因素所致的肝細(xì)胞內(nèi)脂肪過度沉積為主要特征的臨床病理綜合征，其疾病過程包括單純性脂肪肝、非酒精性脂肪肝炎（Non-alcohol Steatohepatitis，NASH）、纖維化、肝硬化、原發(fā)性肝癌（Hepatic Carcinoma, HCC）等過程。

NAFLD是一種與胰島素抵抗和遺傳易感性密切相關(guān)的代謝應(yīng)激性肝損傷。“二次打擊”學(xué)說能夠部分解釋NAFLD的發(fā)病機(jī)制。第一次打擊是肥胖、二型糖尿病等伴隨的胰島素抵抗，導(dǎo)致肝細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)會過量沉積，第二次打擊是指脂質(zhì)過量沉積的干細(xì)胞發(fā)生氧化應(yīng)激及炎癥等，進(jìn)而導(dǎo)致肝細(xì)胞壞死和肝纖維化。但NAFLD的發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明。
 

圖1. NAFLD發(fā)展進(jìn)程[1]

HIF-1α基因與NAFLD
哺乳動物細(xì)胞已經(jīng)進(jìn)化為通過激活缺氧反應(yīng)的主要轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子-缺氧誘導(dǎo)因子來適應(yīng)低氧條件[2]。缺氧環(huán)境下，HIF-1α降解受阻進(jìn)而導(dǎo)致其被運輸?shù)郊?xì)胞核內(nèi)，核內(nèi)聚集的HIF-1α能夠與HIF-1β形成二聚體，繼而與缺氧反應(yīng)原件（hypoxia responsive element, HRE）結(jié)合促進(jìn)下游靶基因轉(zhuǎn)錄，發(fā)揮多種生物學(xué)功能。

由于肝臟獨特的血管化，跨肝小葉存在氧梯度，靜脈周圍區(qū)域的氧分壓較低。動物模型研究表明，肝臟脂質(zhì)沉積誘導(dǎo)靜脈周圍缺氧和HIF-1α激活[2]。缺氧信號直接通過調(diào)節(jié)肝臟脂質(zhì)沉積發(fā)揮改善代謝的作用。HIF-1通過激活NAFLD中l(wèi)ipin1的表達(dá)和核積累，在過氧化物酶體脂代謝的調(diào)控中發(fā)揮了關(guān)鍵作用。Hif-1α基因缺失通過激活lipin1 的表達(dá)來抑制過氧化物酶體脂肪酸氧化，進(jìn)而抑制異常脂質(zhì)積累，這提示lipin1可能是HIF-1α的一個靶基因[4]。最近的一項研究發(fā)現(xiàn)，小鼠脂肪細(xì)胞特異性GPS2缺陷（GPS2 AKO）在能量過剩期間導(dǎo)致脂肪細(xì)胞體積增大、炎癥和線粒體功能障礙。這種表型是由HIF-1α激活驅(qū)動的，它破壞了線粒體活性。同時，該研究發(fā)現(xiàn)這種表型可以通過藥理或過表達(dá)HIF-1α來恢復(fù)[5]。此外，研究發(fā)現(xiàn)HIF-1α對腸黏膜屏障穩(wěn)態(tài)也發(fā)揮重要作用[6]。這些不同的研究說明HIF-1α作為適應(yīng)缺氧反應(yīng)的主要轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子從而調(diào)控肝臟脂質(zhì)代謝，但是HIF-1α與NAFLD的致病機(jī)理還需要進(jìn)一步的研究來闡明。

Hif-1α敲除小鼠
為研究Hif-1α在肝臟脂質(zhì)代謝中的作用，在飼喂膽堿飲食（CDD）后，對照組C57BL/6小鼠的門靜脈周圍肝細(xì)胞中發(fā)生大量脂質(zhì)積累；這些改變在肝臟特異性Hif-1α敲除小鼠表現(xiàn)出更多的脂質(zhì)沉積，除了在門靜脈周圍加重脂質(zhì)沉積，也擴(kuò)展到了肝小葉部位，加重了肝臟脂肪變性[4]。與這些發(fā)現(xiàn)一致，與對照組小鼠的肝臟相比，肝臟特異性敲除Hif-1α小鼠肝臟中的甘油三酯（TG）水平顯著升高。以上結(jié)果表明在飼喂CDD后，肝臟特異性Hif-1α敲除小鼠的肝臟脂肪變性更加嚴(yán)重。
 

圖2. Hif-1α肝臟特異性敲除小鼠表型[4]

小結(jié)
目前，病毒性肝炎已經(jīng)在全世界得到了有效的控制，NAFLD逐漸成為慢性肝病的首要病因，嚴(yán)重影響公民公共衛(wèi)生健康的。目前還缺乏安全有效的藥物來治療非酒精性脂肪肝（FDA無獲批藥物），此外約有20%的NAFLD患者會發(fā)展成為NASH，亟需更深入地了解NAFLD潛在的病理機(jī)制助力臨床藥物研發(fā)。Hif-1α在動物模型中的作用提示這是一個很好的藥物研發(fā)靶標(biāo)，值得繼續(xù)探索。

參考文獻(xiàn)：
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6. Pral, L. P., Fachi, J. L., Correa, R. O., Colonna, M. & Vinolo, M. A. R. Hypoxia and HIF-1 as key regulators of gut microbiota and host interactions. Trends Immunol 42, 604-621, doi:10.1016/j.it.2021.05.004 （2021）.

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