在卒中的康復(fù)中，施加一定強(qiáng)度和頻率的電刺激是常用的治療手段。而電刺激引發(fā)去極化、動(dòng)作電位的傳遞、到最終產(chǎn)生相應(yīng)的效果，整個(gè)過程涉及多種機(jī)制參與。其中，神經(jīng)信號(hào)與血管功能之間的相互作用以及其中的機(jī)制，對(duì)于恢復(fù)腦血流灌注，改善疾病轉(zhuǎn)歸都有著重要價(jià)值。
 

肢體電刺激的效應(yīng)

在腦缺血的治療領(lǐng)域，電刺激技術(shù)對(duì)于神經(jīng)功能的保護(hù)作用，以及梗死的改善都有一定的效果。為了探明電刺激和血管變化之間的效應(yīng)，通過肢體電刺激技術(shù)來提高梗死區(qū)的血流量一直是缺血性卒中研究的熱門方向。如2019年發(fā)表在Lancet的文章¹表明，采用翼腭神經(jīng)節(jié)的電刺激療法，對(duì)于急性缺血性卒中的腦血流恢復(fù)、防止梗死灶擴(kuò)大、穩(wěn)定血腦屏障功能有很好的治療效果。

²研究人員將外周肢體電刺激技術(shù)應(yīng)用于缺血性卒中的SD大鼠，并在肢體電刺激后同時(shí)監(jiān)測皮層腦電及血流灌注情況，以監(jiān)測神經(jīng)血管耦聯(lián)（neurovascular coupling，NVC）機(jī)制的表現(xiàn)。
 

^{肢體電刺激模式及采集模式時(shí)間線}

備注：藍(lán)色代表皮層腦電記錄及腦皮層血流灌注量記錄；PTI代表光栓法制造缺血性卒中模型；黃色代表電刺激的時(shí)間。

在使用該治療方法后，研究人員發(fā)現(xiàn)前肢電刺激后對(duì)于缺血區(qū)域周邊的側(cè)支循環(huán)血流灌注情況有明顯改善。其效果要優(yōu)于對(duì)于后肢給予電刺激后的效果。
 

缺血性卒中后，在不同的肢體電刺激模式下通過激光散斑成像設(shè)備獲得的腦血流灌注量彩圖。

備注：在缺血性卒中發(fā)生以后，分別對(duì)于前肢和后肢進(jìn)行電刺激，并觀察皮層側(cè)支循環(huán)區(qū)域血流的變化情況。通過灌注量圖像可見前肢電刺激后血流灌注情況的恢復(fù)要明顯優(yōu)于對(duì)后肢進(jìn)行電刺激的結(jié)果。

Abbr.S1-somatosensory cortex;S1FL- somatosensory cortex forelimb cortex;S1HL- somatosensory cortex hindlimb cortex;PTI- photothrombotic ischemic;MCA- middle cerebral artery;ACA- arteria cerebri anterior

不同的側(cè)支循環(huán)區(qū)域內(nèi)的灌注量量化數(shù)據(jù)情況。

備注：與血流灌注彩圖對(duì)應(yīng)的，不同側(cè)支循環(huán)區(qū)域血流灌注量的恢復(fù)情況�？梢娗爸�電刺激后的血流灌注量數(shù)據(jù)要明顯高于后肢電刺激后的血流灌注量數(shù)據(jù)。

研究發(fā)現(xiàn)通過電刺激前肢，可以改善缺血性卒中后側(cè)支循環(huán)的血流灌注情況，但這其中的神經(jīng)血管耦聯(lián)機(jī)制仍待探索。

大腦生理功能的實(shí)現(xiàn)依賴于神經(jīng)活動(dòng)與血流之間的相互配合,這種機(jī)制稱為神經(jīng)血管耦合（Neurovascular Coupling，NVC）。

盡管大腦本身僅占體重的2％，但腦血流量仍占心輸出量的15％、靜止總耗氧量的20％。因此，腦血流量必須不斷地與當(dāng)前活躍的大腦區(qū)域相匹配。而NVC是負(fù)責(zé)此復(fù)雜操作的機(jī)制，這種機(jī)制對(duì)于神經(jīng)元興奮所致的大腦局部血流的分配具有重要意義。

NVC功能的完成需要由血管平滑肌細(xì)胞、周細(xì)胞、神經(jīng)元、星形膠質(zhì)細(xì)胞等細(xì)胞的參與。腦實(shí)質(zhì)內(nèi)的小動(dòng)脈主要通過平滑肌細(xì)胞實(shí)現(xiàn)血管的舒縮功能，而毛細(xì)血管的舒縮功能更多依賴于周細(xì)胞。二者被星形膠質(zhì)細(xì)胞終足包裹，且周圍存在豐富的神經(jīng)元突觸。當(dāng)神經(jīng)元活動(dòng)時(shí)，神經(jīng)遞質(zhì)被釋放出來，與星形膠質(zhì)細(xì)胞上的受體結(jié)合，并激活鈣信號(hào)，傳遞至終足附近的血管上，激活對(duì)應(yīng)的信號(hào)通路后，引發(fā)血管活性物質(zhì)的釋放從而引起血管反應(yīng)，這一系列復(fù)雜結(jié)構(gòu)通過協(xié)同或拮抗作用參與基本NVC功能的維持與調(diào)節(jié)。
 

³依據(jù)不同神經(jīng)支配來源分類的三種不同的腦血流神經(jīng)血管調(diào)控機(jī)制。

如Anna Csiszar⁴等人通過老年小鼠的觸碰胡須刺激等系列實(shí)驗(yàn)，結(jié)合血流灌注量的情況，得出靶向于線粒體的過氧化氫酶過表達(dá)改善了老年小鼠的神經(jīng)血管耦合反應(yīng)，并改善了行為表現(xiàn)。
 

在線粒體活性氧的研究方向上與NVC相關(guān)的關(guān)鍵研究機(jī)制。
 

⁵NVC中不同類型細(xì)胞的機(jī)制及研究方向，不同的研究靶點(diǎn)所帶來的效應(yīng)都能在血管層面體現(xiàn)。通過對(duì)組織血管效應(yīng)的分析，對(duì)于完善NVC相關(guān)機(jī)制及效應(yīng)研究有很大幫助。



NVC機(jī)理中相關(guān)的研究方向眾多，作為使大腦血流量不斷適應(yīng)大腦活動(dòng)的重要機(jī)制⁶，NVC與維持不斷變化血壓的大腦自動(dòng)調(diào)節(jié)（cerebral autoregulation）共同維護(hù)大腦血循環(huán)系統(tǒng)動(dòng)態(tài)平衡。探索神經(jīng)血管耦聯(lián)機(jī)制及其生理功能，也可以為病理狀態(tài)下腦血流的恢復(fù)提供可能干預(yù)的靶點(diǎn)，為缺血性卒中的研究提供新的切入點(diǎn)。
 

【參考文獻(xiàn)】

¹ Bornstein NM, Saver JL, et al. An injectable implant to stimulate the sphenopalatine ganglion for treatment of acute ischaemic stroke up to 24 h from onset (ImpACT-24B): an international, randomised, double-blind, sham-controlled, pivotal trial. Lancet. 2019 Jul 20;394(10194):219-229.

² Pan HC, Liao LD, et al. Neurovascular function recovery after focal ischemic stroke by enhancing cerebral collateral circulation via peripheral stimulation-mediated interarterial anastomosis. Neurophotonics. 2017 Jul;4(3):035003.

³ 馬思明,汪露,楊靜雯,曹燕,蘇鑫童,劉存志.腦內(nèi)神經(jīng)血管耦合功能調(diào)控機(jī)制的研究進(jìn)展[J].中國腦血管病雜志,2019,16(12):667-672.

⁴ Csiszar A, Yabluchanskiy A, et al. Overexpression of catalase targeted to mitochondria improves neurovascular coupling responses in aged mice. Geroscience. 2019 Oct;41(5):609-617.

⁵ https://www.youtube.com/watch?v=x4FEw61rIxM

⁶ Spronck B, Martens EG, et al. A lumped parameter model of cerebral blood flow control combining cerebral autoregulation and neurovascular coupling. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2012 Nov 1;303(9):H1143-53.