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1 PTEN基因研究概況

PTEN是迄今發(fā)現(xiàn)的第一個具有雙重特性磷酸酶活性的腫瘤抑制基因，有脂質(zhì)磷酸酶和蛋白磷酸酶雙重特異性，在細胞內(nèi)多條信號傳導(dǎo)途徑調(diào)控中起著重要作用，自發(fā)現(xiàn)以來受到眾多學(xué)者的關(guān)注。PTEN脂質(zhì)磷酸酶的活性可使磷脂酰肌醇三磷酸（PIP3）去磷酸化轉(zhuǎn)變?yōu)榱字�酰肌醇二磷酸而失活，繼而抑制Pl3K/AKT通路，抑制細胞的生長、調(diào)控細胞周期。癌細胞中PTEN功能的喪失幾乎總是導(dǎo)致PIP3的積累和相關(guān)的AKT信號的激活。癌癥中PI3K途徑效應(yīng)子的下游激活是PTEN缺失最重要的標(biāo)志。然而，PTEN缺失也被證明可以通過依賴PIP3的信號激活多種途徑，包括Ras–MAPK、Wnt /β-catenin、Notch、Hippo途徑。

圖1. PTEN抑制PI3K途徑和AKT的下游致癌信號。通過使PIP3磷酸化，PTEN阻止了PDK1激活A(yù)KT，從而防止了腫瘤的發(fā)生。

盡管PTEN-PI3K軸已經(jīng)很好地建立了，但是有大量的調(diào)節(jié)機制可以進入PTEN，并且有許多下游機制可以使PTEN發(fā)揮作用，從而導(dǎo)致PTEN信號在癌癥中的復(fù)雜性不斷增加。在這些機制中，已證明翻譯后修飾（PTM）和蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用（PPI）可精確控制PTEN的穩(wěn)定性，活性和定位。越來越多的數(shù)據(jù)表明，蛋白磷酸酶活性和磷酸酶非依賴性功能均在PTEN介導(dǎo)的腫瘤抑制中發(fā)揮作用。總而言之，闡明涉及PTEN信號傳導(dǎo)的新途徑將使我們進一步理解和認(rèn)識PTEN在預(yù)防腫瘤發(fā)生中的作用。

圖2. 細胞核中PTEN信號傳導(dǎo)的復(fù)雜性。

2 PTEN基因編輯小鼠概述

由于PTEN在腫瘤發(fā)生中的重要性，因此已設(shè)計了許多復(fù)雜的基因工程小鼠模型（GEMM），以闡明“PTEN途徑”促進腫瘤發(fā)生的潛在機制，從而為癌癥預(yù)防和治療提供潛在的治療策略。

通�？梢愿鶕�(jù)對PTEN的操作水平及其結(jié)果或目標(biāo)將其分為三大類：

（1）PTEN的下調(diào)，單獨或與另一種抑癌基因的功能喪失或癌基因的功能獲得組合，以加速癌癥進展。

（2）PTEN表達和功能的升高。

（3）與癌癥相關(guān)的PTEN突變的小鼠模型。

圖3. 基因編輯Pten小鼠模型�；�因改造的Pten小鼠模型可以分為六大類：（1）全身性基因敲除；（2）通過用巨細胞病毒（CMV）啟動子驅(qū)動的新霉素（neo）盒靶向Pten的內(nèi)含子3來生成pten亞效等位基因模型（hypomorphic Pten model）。然后將這些Ptenhy/+小鼠與Pten+/-小鼠雜交，以產(chǎn)生PTEN表達水平降低的小鼠（Pten+/+> Ptenhy/+> Pten+/-> Ptenhy/-）；（3)組織特異性敲除PTEN；（4）復(fù)合小鼠模型：Pten缺失與其他抑癌因子缺失或原癌基因的組合；（5）通過細菌人工染色體（BAC）技術(shù)增加PTEN基因座拷貝的表達或功能;（6）通過敲入和CRISPR技術(shù)在小鼠中模擬癌癥相關(guān)的Pten突變。

這些GEMM產(chǎn)生了大量的數(shù)據(jù)，這些數(shù)據(jù)幫助我們更好地了解涉及腫瘤發(fā)生的細胞和分子機制。首先，Pten的基因失活是通過全身敲除技術(shù)實現(xiàn)的，缺乏組織特異性，Pten的基因失活時間不受控制。但是，利用組織特異性啟動子和Cre介導(dǎo)的重組克服了這些問題，并以組織特異性和時間控制的方式對PTEN進行了遺傳修飾。這些方法讓研究人員得以詳盡的方式研究PTEN失調(diào)在癌癥的發(fā)生和發(fā)展中的作用，以及以細胞背景特異性的方式研究。PTEN在GEMM腫瘤發(fā)生中的作用的廣泛功能也提示了藥物開發(fā)的多個新靶點，為癌癥預(yù)防和治療提供潛在的治療策略。這為患者應(yīng)付由PTEN功能異常驅(qū)動的腫瘤以及種系PTEN突變引起的疾病提供了希望。

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參考文獻：

1. Chow JT, Salmena L. Recent advances in PTEN signalling axes in cancer. Fac Rev. 2020;9:31. Published 2020 Dec 23. doi:10.12703/r/9-31.

2. Yu-Ru Lee,Pier Paolo Pandolfi.2019PTEN Mouse Models of Cancer Initiation and Progression.doi: 10.1101/cshperspect.a037283.