CRE耐藥基因型快速檢測和臨床用藥指導(dǎo)
CRE臨床用藥指導(dǎo)
臨床科室應(yīng)根據(jù)不同碳青霉烯酶的特征及對不同抗菌藥物的活性差異，開展聯(lián)合藥敏試驗制定精準(zhǔn)的抗感染治療方案。各類碳青霉烯酶耐藥基因的分布及根據(jù)不同體外藥敏試驗結(jié)果推薦的臨床治療方案見表1。
此外，CRE耐藥菌株往往表現(xiàn)為廣泛耐藥特征，因此根據(jù)風(fēng)險水平調(diào)整用藥或開展聯(lián)合藥物方案，可有效降低CRE感染的死亡率。依據(jù)不同風(fēng)險水平推薦臨床治療方案見表2。
CRE臨床用藥Q&A
Q1:已上市的碳青霉烯類藥物使用中應(yīng)注重什么問題，怎么才能選取最合適的藥物進(jìn)行治療？
A:1、在碳青霉烯類藥物的使用中，應(yīng)嚴(yán)格掌握藥物臨床應(yīng)用適應(yīng)證[11-13]�！犊咕幬锱R床應(yīng)用指導(dǎo)原則（2015 年版）》明確碳青霉烯類抗菌藥物臨床應(yīng)用適應(yīng)證為：多重耐藥但對本類藥物敏感的需氧革蘭陰性桿菌所致嚴(yán)重感染；脆弱擬桿菌等厭氧菌與需氧菌混合感染的重癥患者；病原菌尚未查明的嚴(yán)重免疫缺陷患者感染的經(jīng)驗治療。對照這3個適應(yīng)證，臨床合理應(yīng)用的重點有：「重癥感染」是指因感染導(dǎo)致患者出現(xiàn)低血壓、低氧血癥、臟器功能損害等臨床表現(xiàn)的患者。對于「重癥患者」，需要認(rèn)真鑒別是否存在感染后，再決定是否需要使用抗菌藥物，特別是碳青霉烯類藥物。多重耐藥菌感染的重癥患者才有使用碳青霉烯類抗菌藥物的指征。對于一些輕中度的多重耐藥菌感染，宜選擇其他類別的抗菌藥物，如產(chǎn)ESBL細(xì)菌所致的輕中度感染也可根據(jù)藥敏結(jié)果選用其他類別抗菌藥物[1-3]。有用藥適應(yīng)證的患者應(yīng)當(dāng)強調(diào)病原學(xué)診斷，及時降階梯治療。在應(yīng)用碳青霉烯類抗菌藥物前，必須送檢標(biāo)本做病原學(xué)檢查，明確病原及藥敏結(jié)果時，應(yīng)當(dāng)及時進(jìn)行病情評估，合理采用降階梯治療。
2、按病原菌類別及抗菌藥物藥代動力學(xué) / 藥效學(xué)特性選擇合適的碳青霉烯類品種。①亞胺培南、美羅培南、帕尼培南及比阿培南的體外抗菌活性相仿（最低抑菌濃度接近）[14]，對于某些重癥感染及廣泛耐藥菌感染（如 CRE 感染）則應(yīng)保證足夠的用量，選擇說明書或有循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的權(quán)威指南推薦給藥劑量較大的品種。②厄他培南可用于中、重度細(xì)菌性感染，其半衰期長，可以一天一次給藥。除厄他培南可用于直結(jié)腸擇期手術(shù)的預(yù)防用藥外，碳青霉烯類抗菌藥物無其他預(yù)防用藥指征，不可作為預(yù)防用藥[14-17]。多重耐藥定植菌或攜帶狀態(tài)，不宜使用碳青霉烯類抗菌藥物治療。
Q2:近年來，兒童群體碳青霉烯類抗菌藥物的使用量及耐藥性明顯上升，面對兒童患者，是否能夠使用碳青霉烯類藥物進(jìn)行治療？
A：由于感染患兒可以選用的抗菌藥物較成人少，包括碳青霉烯類在內(nèi)的 β—內(nèi)酰胺類抗菌藥物為主要選擇，應(yīng)當(dāng)嚴(yán)格控制碳青霉烯類抗菌藥物在感染患兒中的應(yīng)用。大于1月齡兒童的碳青霉烯類抗菌藥物臨床應(yīng)用適應(yīng)證與成人相仿，在新生兒及腎功能不全的兒童用藥安全性尚未確定[9]。臨床科室應(yīng)當(dāng)嚴(yán)格掌握碳青霉烯類抗菌藥物臨床應(yīng)用指征，按照規(guī)定會診，由具有相應(yīng)處方權(quán)的醫(yī)師開具處方，并經(jīng)藥師審核后使用。制定合理的給藥方案。患兒發(fā)生感染時，及時正確留取微生物標(biāo)本，依據(jù)標(biāo)本培養(yǎng)及藥敏試驗結(jié)果，合理選擇相應(yīng)的給藥方案。強調(diào)通過病原學(xué)診斷盡早實施目標(biāo)性治療[1-3]。
Q3：重癥患者及特殊人群患者應(yīng)當(dāng)如何指導(dǎo)用藥？
A:重癥患者應(yīng)嚴(yán)格按照藥物臨床應(yīng)用適應(yīng)證，具體用藥方案可參照表2的高風(fēng)險治療方案[16]。對于特殊人群，碳青霉烯類藥物主要通過腎臟排泄，腎功能不全患者或存在腎功能下降的老年人需要減量使用；肝功能不全患者使用時一般無需劑量調(diào)整。美羅培南與厄他培南為妊娠 B 類藥物，有明確指征時可用于孕婦，其他品種為 C 類[2-3]。
Q4:選取藥物開展聯(lián)合藥物治療時，需要注意什么問題？
A:開展聯(lián)合藥物治療時，可以使用高劑量的多粘菌素或替加環(huán)素。如果臨床療效與預(yù)期臨床結(jié)果相差較大，在這種情況下，可選用含碳青霉烯類聯(lián)合方案，碳青霉烯類藥物的選擇需根據(jù)實際情況而定[1,3,17]。
資料來源：
[1] 腸桿菌目細(xì)菌碳青霉烯酶的實驗室檢測和臨床報告規(guī)范專家共識.中國感染與化療雜志2020年11月20日第20卷第6期.
[2]王燦. 重癥感染患者美羅培南群體藥代動力學(xué)研究[D].蚌埠醫(yī)學(xué)院,2019.
[3]金路,羅雪梅,朱懷軍,葛衛(wèi)紅. 重癥感染患者美羅培南血藥濃度與不良反應(yīng)相關(guān)性[A]. 中國藥理學(xué)會治療藥物監(jiān)測研究專業(yè)委員會、蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院、北京衛(wèi)新醫(yī)藥技術(shù)發(fā)展中心.第九屆全國治療藥物監(jiān)測學(xué)術(shù)年會論文摘要集[C].中國藥理學(xué)會治療藥物監(jiān)測研究專業(yè)委員會、蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院、北京衛(wèi)新醫(yī)藥技術(shù)發(fā)展中心:中國藥理學(xué)會治療藥物監(jiān)測研究專業(yè)委員會,2019:1.
[4]鄭永貴,胡付品,朱德妹,等.2019年CHINET細(xì)菌耐藥監(jiān)測網(wǎng)二級醫(yī)院監(jiān)測結(jié)果[J].中國感染與化療雜志,2020,20(06):585-593.
[5] BASSETTI M，PEGHIN M，PECORI D. The management of multidrug-resistant Enterobacteriaceae[J]. Curr Opin Infect Dis, 2016,29（6）:583-594.
[6]SHEU C C，CHANG Y T，LIN S Y，et al. Infections caused by carbapenem -resistant Enterobacteriaceae ：An update ontherapeutic options[J]. Front Microbiol, 2019,10:80.
[7] BUSH K，BRADFORD P A. Interplay between β-lactamases and new β-lactamase inhibitors[J]. Nat Rev Microbiol,2019,17(5):295-306.
[8] KAZMIERCZAK K M，de JONGE B L M，STONE G G, et al. In vitro activity of ceftazidime/avibactam against isolates of Enterobacteriaceae collected in European countries:INFORM global surveillance 2012-15[J]. J Antimicrob Chemother,2018,73（10）:2782-2788.
[9] YIN D，WU S，YANG Y，et al. Results from the China Antimicrobial Surveillance Network（CHINET）in 2017 of the in vitro activities of ceftazidime-avibactam and ceftolozane- tazobactam against clinical isolates of Enterobacteriaceae and Pseudomonas aeruginosa[J]. Antimicrob Agents Chemother,2019,63（4）：e02431-18.
[10] NOVELLI A，DEL GIACOMO P，ROSSOLINI G M，et al. Meropenem/
vaborbactam: a next generation β-lactam β-lactamase inhibitor combination[J]. Expert Rev Anti Infect Ther,2020,18（7）:643-655.
[11] ZHOU M L，YANG Q W，LOMOVSKAYA O，et al. In vitro activity of meropenem combined with vaborbactam against KPC-producing Enterobacteriaceae in China[J]. J Antimicrob Chemother,2018,73（10）:2789-2796.
[12] TOOKE C L，HINCHLIFFE P，LANG P A，et al. Molecular basis of Class A β-lactamase inhibition by relebactam[J]. Antimicrob Agents Chemother,2019,63（10）:e00564-19.
[13] MORRISSEY I，MAGNET S，HAWSER S，et al. In vitro activity of cefepime-enmetazobactam against Gram-negative isolates collected from U. S. and European hospitals during 2014-2015[J]. Antimicrob Agents Chemother,2019,63（7）:e00514-19.
[14] KRAJNC A，BREM J，HINCHLIFFE P，et al. Bicyclic boronate VNRX-5133 inhibits metallo- and serine-β-lactamases[J]. J Med Chem,2019,62（18）:8544-8556.
[15] HAMRICK J C，DOCQUIER J D，UEHARA T，et al. VNRX- 5133（Taniborbactam），a broad-spectrum inhibitor of serine- and metallo-β-lactamases，restores activity of cefepime in Enterobacterales and Pseudomonas aeruginosa[J]. Antimicrob Agents Chemother,2020,64（3）:e01963-19.
[16] Rodríguez-Ba?o, Jesús, Gutiérrez-Gutiérrez, Belén, Machuca I , et al. Treatment of Infections Caused by Extended-Spectrum-Beta-Lactamase-, AmpC-, and Carbapenemase-Producing Enterobacteriaceae[J]. Clinical Microbiology Reviews, 2018, 31(2):e00079-17.
[17] Moritz F , Can I , Susanne H , et al. Treatment Options for Carbapenem- Resistant Gram-Negative Infections.[J]. Deutsches rzteblatt International, 2018, 115.
