自從1975年在CFR規(guī)定了藥物穩(wěn)定性研究的基本要求后，接下來幾十年間FDA陸陸續(xù)續(xù)出臺過幾個版本的穩(wěn)定性研究指導原則；1993年轉(zhuǎn)入ICH層面協(xié)調(diào)后，又經(jīng)過四個階段的討論征求意見，歸結(jié)為一個基本原則，作為Q系列的第一個文件，為ICHQ1A，當前版本是2003年，文件狀態(tài)是第四階段。
 
在其中，定義了強力試驗：

強力試驗(原料藥)(Stress Testing(Drug Substance))

為了揭示原料藥內(nèi)在穩(wěn)定性而進行的研究，它是開發(fā)研究的一部分。這些試驗通常是在比加速試驗更劇烈的條件下進行。

強力試驗(制劑) (Stress Testing(Drug Product))

為評估劇烈的條件對制劑的影響而進行的研究。包括光穩(wěn)定性研究（見 ICHQ1B）和對特定制劑（如定量吸入劑、乳膏、乳劑和需冷藏的水性液體制劑）的特殊試驗。

強力試驗Stress Testing，又稱為強力破壞試驗，或強制降解試驗，為原料藥和產(chǎn)品設(shè)計符合監(jiān)管要求的穩(wěn)定性計劃的重要步驟，該類試驗有助于確定可能的降解產(chǎn)物，而這些降解產(chǎn)物又可幫助了解降解途徑和分子內(nèi)在的穩(wěn)定性,并論證使用的分析方法是否能反映產(chǎn)品的穩(wěn)定性。強制破壞試驗的類型將取決于各種原料藥的性質(zhì)及其所包含的制劑類型。在強制破壞條件下檢查降解產(chǎn)物，對于了解降解途經(jīng)和建立并論證所使用的分析方法的有效性是有用的。然而，如果在加速或長期放置條件下已證明某些降解產(chǎn)物并不形成，則可不必再做專門檢查。
 
強制破壞試驗通常僅需對一批原料藥進行試驗，它包括溫度（高于加速試驗溫度10℃，如50℃、 60℃等）、濕度（如 RH 75%或更大）、氧化、 光照對原料藥的影響；該試驗也應(yīng)評估原料藥在溶液或混懸液狀態(tài)時，及在較寬pH值范圍內(nèi)對水解的敏感程度。光穩(wěn)定性試驗是強制破壞試驗的一部分，關(guān)于它的標準條件在ICHQ1B中講述。
除了光穩(wěn)定性試驗外，其他試驗如高溫、高濕、酸堿水解以及氧化破壞等強制降解試驗的具體實驗條件并沒有明確，目前僅有幾篇文獻述及，包括美國FDA的觀點、國內(nèi)CDE的觀點等等，以供參考。
 
與影響因素試驗的區(qū)別
雖然有些試驗考察項目與中國藥典2020版四部9001藥物穩(wěn)定性研究技術(shù)指導原則中的影響因素試驗有所重合，但不能簡單地將它們直接劃等號，還是有著不少區(qū)別的：
1、試驗?zāi)康牟煌?/strong>。強制降解試驗更多是服務(wù)于分析方法和驗證方法適應(yīng)性的，為分析方法的開發(fā)與相關(guān)質(zhì)量標準的制定提供參考；影響因素試驗是穩(wěn)定性試驗的組成部分，為后期的保存期等參數(shù)的確定提供依據(jù)。
2、試驗樣品量不同。強制降解試驗一個批次就夠了；影響因素試驗的樣品量則有所不同。
3、試驗終點不同。強制降解試驗通常沒有時間限制，需要進行至降解過程啟動以后，強制降解的程度也沒有統(tǒng)一要求，有文獻報導超過30%容易引起二次降解，推薦5-20%，一般不超過10%較為合適，也有文獻推薦5-10%為宜；影響因素試驗則有明確的時間周期要求。
4、試驗意義不同。由于強制降解試驗通常是整個研發(fā)過程的初期，對于藥物的降解途徑及降解產(chǎn)物所知不多，對可能產(chǎn)生的雜質(zhì)及檢測方法沒有全面了解，所以，強制降解試驗屬于部分或完全探索性試驗，開展有意義的強制降解試驗對開發(fā)構(gòu)建具有指示性的檢測方法（結(jié)合QbD）有著重要意義。
5、試驗定位不同。強制降解試驗在ICHQ1A中定義，也為WHO等其他組織所引用，不過通常認為強制降解試驗并非正式穩(wěn)定性研究序列，更多是面對未知信息的探索試驗。在最終提交給監(jiān)管部門的文件包里的重視程度也有所不同。影響因素試驗則是中國藥典2020版四部9001原料藥物與制劑穩(wěn)定性試驗指導原則中所獨有，在后期提交的報告中有相應(yīng)的章節(jié)定位，數(shù)據(jù)資料格式等要求更嚴格。
 
本文旨在梳理強制降解試驗與影響因素試驗的內(nèi)涵，力爭正本清源，厘清兩者的關(guān)系與區(qū)別，避免混淆，導致在試驗設(shè)計與設(shè)備選擇時進入誤區(qū)，影響試驗的開展及后續(xù)的相關(guān)工作。尤其是在降解試驗設(shè)計時參考吸收現(xiàn)有文獻資料中的一些經(jīng)驗與理念，比如QbD等。
 
參考文獻

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