又禿又強的抗癌戰(zhàn)士-裸鼠
除了毛茸茸的小鼠，實驗室還有這樣一種小鼠，它們“沒有毛發(fā)”、沒有胸腺、皮膚褶皺，外表略顯滄桑——這種小鼠被人們形象地稱為裸鼠（nude mice）。實際上它并不是徹底的禿子，只是發(fā)量很少。那么好好的小鼠怎么就禿了呢？禿了的小鼠變強了嗎？變“強”的小鼠如何成為抗癌戰(zhàn)士？接下來，就讓我們一起了解裸鼠變禿變“強”的血淚史。
好好的小鼠怎么就禿了呢？
外觀上看，裸鼠似乎是無毛的。但實際上它在出生時就包含正常的毛囊，只是大部分毛干在漏斗部盤繞并且無法穿透表皮，因此就產(chǎn)生了肉眼可見的禿。換句話說就是，裸鼠并不是徹底的禿子，如果人家長出稀疏的毛發(fā)也是正常現(xiàn)象。
究竟是什么阻攔了毛干穿透表皮，使裸鼠變禿呢？這是由位于11號染色體上的隱性基因Foxn1（forkhead box N1）突變（這種突變被稱為Foxn1nu）導(dǎo)致編碼的蛋白提前終止而形成截短的無功能蛋白所致。雜合突變小鼠看上去和野生型小鼠一樣，毛茸茸的（圖1）。
圖1. 純合和雜合突變小鼠的比較。（a）純和突變雌性裸鼠（nu/nu）；（b）雜和突變雌性裸鼠（nu/+）（均在7周齡左右）。[1]
禿了的小鼠變強了嗎？
琦玉老師說過：“我變禿了，也變強了！”但對于裸鼠來說，讓它變禿的基因突變，反而使它變?nèi)趿耍?/p>
裸鼠：終究是我一只鼠扛下了所有，我變禿了，還變?nèi)趿�！但是對于你們來說，我變強了，因為我更適合移植腫瘤了。圖片來源：賽業(yè)生物。
01
T淋巴細(xì)胞免疫缺陷
特定的T淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的免疫負(fù)責(zé)破壞受感染的細(xì)胞（例如，被病毒感染）或惡性細(xì)胞，還負(fù)責(zé)宿主與移植物的反應(yīng)（所謂的HVGR），這是移植物（異源或異源）被宿主排斥的主要原因。裸鼠由于nu/nu隱性突變而導(dǎo)致Foxn1蛋白缺失，胸腺上皮細(xì)胞（TECs）和T淋巴細(xì)胞祖細(xì)胞的分化和增殖均存在缺陷，而TECs在T淋巴細(xì)胞成熟中起著至關(guān)重要的作用。Foxn1蛋白還可影響T細(xì)胞的其他功能，包括胸腺的血管形成、T細(xì)胞祖細(xì)胞的定居及其分化。
但是，對于人類來說，無胸腺裸鼠的出現(xiàn)，使人們有了更好的研究腫瘤、免疫學(xué)的動物模型。T細(xì)胞功能的缺失使得無胸腺裸鼠不排斥同種和異種移植物，可以作為快速生長的腫瘤細(xì)胞的理想宿主，因為無毛，易于觀察和統(tǒng)計腫瘤生長情況，但是因為裸鼠仍有B細(xì)胞和較強的NK細(xì)胞應(yīng)答，所以不適合用作淋巴瘤和白血病的宿主。而且T細(xì)胞的活性會隨著年齡的增長而增加，因此，宜使用年幼的小鼠（通常為5-10周齡）來提高植入率，從而提高研究的可重復(fù)性。
02
生存和繁殖能力變?nèi)?/strong>
無胸腺裸鼠原種生長遲緩、受精能力低、抵抗力差、壽命短，其應(yīng)用受到了限制。因此人們又致力于育種改造，分別和純系BALB/c、C3H、C57BL/6小鼠交配，不斷選育，獲得了三種近交系無胸腺裸鼠，雖然某些生物學(xué)性狀有所改善，但尚未克服上述缺點。而且裸鼠的乳腺發(fā)育欠佳，無法有效地照顧其后代，因此，常采用無胸腺裸鼠雄性與雜合雌性交配的方式進(jìn)行繁殖。直到1974年，NIH將BALB/c背景品系下的nu基因?qū)氲搅薙wiss NIH遠(yuǎn)交系，建立了遠(yuǎn)交系裸鼠，其繁殖能力和抗病能力都得到了明顯加強，可以直接用nu/nu純合雌雄鼠進(jìn)行交配繁育后代。已經(jīng)有研究提出，在遠(yuǎn)交系裸鼠中發(fā)現(xiàn)的遺傳變異更好地概括了在自然種群中發(fā)現(xiàn)的異質(zhì)性。而且在特定的無菌條件下飼養(yǎng)裸鼠，它們的生存能力和壽命都可以提高到18個月到2年。
變“強”的小鼠如何成為抗癌戰(zhàn)士
克服了生存和繁殖能力差的缺點后，裸鼠得以大量繁殖與推廣，它的發(fā)現(xiàn)和應(yīng)用推動了各方面的工作，為免疫學(xué)、腫瘤學(xué)提供了新的有效的工具：
☑ 同種和異種移植模型，可用于評估腫瘤細(xì)胞增殖，侵襲和轉(zhuǎn)移的潛力，以及抗癌療法的功效。
☑ 免疫和遺傳研究。
☑ 病毒、細(xì)菌、寄生蟲感染機制的研究。
☑ 皮膚病、微生物學(xué)上的研究。
☑ 內(nèi)分泌和老年醫(yī)學(xué)上的應(yīng)用。
賽業(yè)生物與歐美行業(yè)領(lǐng)袖深度合作引進(jìn)的BALB/c背景遠(yuǎn)交系裸鼠NCr nude，對致癌物非常敏感，易發(fā)生腫瘤，繁育性能好，生育率更高，壽命更長。如果您的研究需要裸鼠，歡迎聯(lián)系我們咨詢~
NCr nude（裸鼠）
品系顏色：白化
毛色基因：Tyrc
遺傳背景：NCr
品系說明：
☑ 源自BALB/c近交裸鼠與NIH（S）遠(yuǎn)交裸鼠之間的偶然雜交。
☑ T淋巴細(xì)胞免疫缺陷小鼠，沒有細(xì)胞免疫，但是存在體液免疫。
健康標(biāo)準(zhǔn)：SPF。
表型信息：
☑ 純合突變小鼠（sp/sp）無胸腺，無毛，T細(xì)胞功能的缺失使得無胸腺小鼠不排斥同種和異種移植物。
☑ 雜合突變小鼠（sp/wt）小鼠有毛發(fā)。雜合突變裸鼠最初被認(rèn)為具有正常的免疫系統(tǒng)，但實際上它具有免疫學(xué)上的改變，例如骨髓干細(xì)胞減少、胸腺重量減輕。因此，雜合裸鼠可能不適合用作哨兵鼠。它們可用于藥代動力學(xué)和藥效動力學(xué)的研究。
☑ 癱瘓似乎是NCr裸鼠的一種表型，但是在我們的繁殖群中檢測該表型時，它的發(fā)生率不到0.04%。
☑ 平均產(chǎn)仔數(shù)：8只。
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參考文獻(xiàn)：
1. Szadvari, Ivan, Oľga Križanova, and Petr Babula. "Athymic Nude Mice as an Experimental Model for Cancer Treatment." Physiological Research (2016).
2. Maged, Zeineldin, Derek, Jensen, Smita R, Paranjape, Nikhil K, Parelkar, Iman, Jokar, George A, Vielhauer, Kristi L, Neufeld. Human cancer xenografts in outbred nude mice can be confounded by polymorphisms in a modifier of tumorigenesis. Genetics, 2014,197(4):1365-76.
3. Gershwin ME, Merchant B, Gelfand MC, Vickers J, Steinberg AD, Hansen CT. The natural history and immunopathology of outbred athymic (nude) mice. Clin Immunol Immunopathol. 1975 Sep; 4 (3):324–340.
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