在之前的微信推文【完整梳理：新冠肺炎的藥物研發(fā)策略及進(jìn)展】中，我們提到普通民眾關(guān)心現(xiàn)在是否有安全有效的藥物接近面世，科研人員和生物醫(yī)藥公司也關(guān)注抗病毒藥物研發(fā)的靶點(diǎn)與策略。文章中特別提到了抗體藥物的開(kāi)發(fā)：

表1. 目前部分基于新冠病毒基因組和病理學(xué)特性開(kāi)發(fā)的針對(duì)性新藥列表

那么現(xiàn)在，在抗體藥物研發(fā)這一塊，又有什么新的進(jìn)展呢？我們先從這個(gè)病毒的機(jī)理講起。

 

COVID-19病毒分子水平作用機(jī)理推論

COVID-19病毒利用表面的Spike protein，通過(guò)識(shí)別人體正常細(xì)胞表面的ACE2受體入侵人體，之后人體的自我免疫會(huì)啟動(dòng)，抗擊病毒的免疫細(xì)胞釋放各種細(xì)胞因子刺激更多免疫細(xì)胞參與免疫，被刺激的免疫細(xì)胞也會(huì)繼續(xù)釋放更多的細(xì)胞因子。大量而迅速增多的細(xì)胞因子會(huì)形成細(xì)胞因子風(fēng)暴，最終會(huì)引來(lái)人體免疫系統(tǒng)對(duì)人體自身的攻擊，這種不分?jǐn)澄业?ldquo;自殺式攻擊”會(huì)導(dǎo)致重要器官功能衰竭以及急性呼吸窘迫綜合征，危及生命。

基于COVID-19病毒作用機(jī)理的抗體藥物開(kāi)發(fā)

 

Spike protein是COVID-19病毒入侵人體結(jié)合細(xì)胞受體相互作用所必須的，因此是目前開(kāi)發(fā)針對(duì)COVID-19病毒的治療性抗體的關(guān)鍵目標(biāo)。

 

1. 1月28日，復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院應(yīng)天雷教授團(tuán)隊(duì)在BioRxiv發(fā)表文章稱，SARS-CoV特異性人體單克隆抗體CR3022可與COVID-19病毒表面spike protein受體結(jié)合域有效結(jié)合，進(jìn)而干擾病毒與ACE2受體的結(jié)合^【1】。CR3022目前還在臨床前，或有潛力成為COVID-19病毒抗體藥物。

 

2. 2月12日，Vir Biotechnology宣布鑒定出結(jié)合COVID-19病毒的兩款單克隆抗體^【2】。兩款單抗結(jié)合COVID-19病毒的spike protein，結(jié)合表位是ACE2結(jié)合介導(dǎo)進(jìn)入細(xì)胞的部位�，F(xiàn)在Vir Biotechnology正與國(guó)際合作作者共同評(píng)估對(duì)于COVID-19病毒的中和活性，是否能有效阻止病毒入侵細(xì)胞。如果成功，將大大縮短抗體藥物開(kāi)發(fā)的時(shí)間。

基于細(xì)胞因子風(fēng)暴和免疫炎癥反應(yīng)綜合征相關(guān)免疫靶點(diǎn)的抗體藥物開(kāi)發(fā)

基于細(xì)胞因子風(fēng)暴和免疫炎癥反應(yīng)綜合征，很多免疫相關(guān)靶點(diǎn)也可列為治療性抗體的目標(biāo)。

 

作用于IL-6受體的托珠單抗（Tocilizumab）被認(rèn)為可能通過(guò)調(diào)節(jié)機(jī)體的免疫功能而發(fā)揮作用。此單抗藥物已進(jìn)入臨床，主要針對(duì)COVID-19患者的細(xì)胞因子風(fēng)暴現(xiàn)象。其臨床試驗(yàn)已初步顯示出陽(yáng)性結(jié)果。

病毒特異性抗體的血漿和血清治療

 

目前在缺乏疫苗和特效治療藥物的前提下，由康復(fù)者捐贈(zèng)的含高效價(jià)COVID-19病毒特異性抗體的血漿或?yàn)橹委烠OVID-19的另一種思路。

 

2月13日，國(guó)藥集團(tuán)中國(guó)生物發(fā)布消息稱，已完成對(duì)部分康復(fù)者血漿的采集工作，開(kāi)展新冠病毒特免血漿制品和特免球蛋白的制備。經(jīng)過(guò)嚴(yán)格的血液生物安全性檢測(cè)，病毒滅活，抗病毒活性檢測(cè)等，已成功制備出用于臨床治療的特免血漿，10余位危重病人在治療后重點(diǎn)指標(biāo)全面向好，臨床體征和癥狀明顯好轉(zhuǎn)^【3】。

 

然而與龐大的患者數(shù)量相比，康復(fù)者數(shù)量太少，血漿制品更是稀缺。這也是為什么金銀潭醫(yī)院院長(zhǎng)呼吁康復(fù)患者在不影響自身健康的前提下捐獻(xiàn)血漿，拯救其他患者。

 

除了血漿，血清中同樣含有抗體成分。科研人員可以通過(guò)康復(fù)者的血液，分析并且拿到可以有效的中和病毒的全人源單克隆抗體序列，隨后便可以在體外制備抗體了。這種抗體具有高親和力、高特異性、毒副作用小的特點(diǎn)，可以克服動(dòng)物源抗體及嵌合抗體的各種缺點(diǎn)。不過(guò)這種方法雖然理論上看起來(lái)很容易，但實(shí)際操作中的工作量和困難程度都是巨大的。

 

結(jié) 語(yǔ)

 

目前COVID-19的病死率并不高，低于SARS和MERS病毒。但其高傳染性或許是此次疫情防控的主要障礙之一。我們期待更多的研發(fā)成果能夠有效的推進(jìn)疫情治療的工作進(jìn)展。希望疫情的陰霾早日散去，一線抗疫的英雄們都可以平安歸來(lái)！

 

表2. 病毒鑒定方法所需產(chǎn)品

 

表3. 抗擊病毒的研發(fā)和科研產(chǎn)品

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參考文獻(xiàn):

1.https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2020.01.28.923011v1

2.https://www.biospace.com/article/releases/vir-biotechnology-identifies-two-antibodies-that-bind-to-the-spike-protein-of-2019-ncov-newly-named-as-sars-cov-2/

3.http://www.sinopharm.com/s/1223-4126-37585.html