CAR-T細胞治療毒副作用的多個解決辦法
CAR-T細胞治療經常會伴隨多種毒副作用，如細胞因子釋放綜合征 (cytokine release syndrome, CRS)、神經毒性和B細胞再生障礙等。其中最為常見的是CRS，其臨床癥狀表現為發(fā)熱及血清細胞因子水平升高等[1]。CRS毒性與腫瘤負荷相關，可使用類固醇或抗IL-6受體的抗體塔西單抗(tocilizumab)進行治療[2]。
雖然如此，CRS除外的其他毒副作用問題仍亟待解決
而自殺基因修飾的CAR-T細胞，可以很好地幫助解決上述問題。在保證CAR-T細胞靶向殺傷功能的同時，給CAR-T細胞加上一個“安全開關”，在未出現急性毒性情況下，或急性毒性情況顯現的早期，可以通過激活自殺基因誘導CAR-T細胞凋亡，從而增加CAR-T細胞治療的安全性。
現在為大家大家介紹幾種常見的自殺基因，果斷收藏吧~
1.單純性皰疹病毒胸苷激酶自殺基因
單純性皰疹病毒胸苷激酶(herpes simplex virus-thymidine kinase，HSV-TK)能夠提高更昔洛韋(ganciclovir)對靶細胞殺傷的敏感性。將插入HSV-TK基因的同種異體淋巴細胞轉移至患者體內，可以在淋巴瘤患者發(fā)生移植物抗宿主病(graft-versus-host disease, GVHD)時，注射更昔洛韋(ganciclovir)，促進異體淋巴細胞凋亡，逆轉GVHD。使用無創(chuàng)正電子發(fā)射斷層掃描成像技術(PET0)追蹤CAR-T細胞中9-[4-[18F]氟-3-（羥甲基）丁基]鳥嘌呤 (9-[4-[18F]fluoro-3-(hydroxymethyl) butyl] guanine, [18F]FHBG)探針標記的HSV-TK報告基因的表達，表明HSV-TK可在CAR-T細胞內高效穩(wěn)定表達[4]。然而，這種病毒特異性基因可能具有免疫原性。已有研究發(fā)現，HSV-TK修飾的供體T細胞移植后，患者出現了HSV-TK特異性CD8+和CD4+ T細胞免疫反應[5]。HSV-TK自殺基因在CAR-T細胞治療中的應用有待進一步研究。
2.人類CD20自殺基因
人類CD20基因被認為是一種非免疫原性基因。人類CD20基因修飾的T細胞可被單克隆嵌合抗CD20抗體激活，使用抗CD20的利妥昔單抗 (rituximab) 靶向CD20，激活抗體依賴性細胞介導的細胞毒作用(antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity，ADCC)和補體介導的細胞毒作用(complement dependent cytotoxicity，CDC)，可誘導T細胞凋亡[6]-[8]，且該方法已開始應用于臨床治療。CD20自殺基因在CAR-T細胞治療癌癥中的應用仍需進一步探討。
3.人類EGFRt（截短的EGF受體）自殺基因
完整的EGFR(EGF receptor, EGFR)包括4個細胞外結構域和一個細胞內酪氨酸激酶結構域。EGFRt(The truncated EGF receptor, EGFRt)缺乏I、 II胞外結構域和全長EGFR的大部分細胞質區(qū)域。與人類CD20基因類似，人類EGFRt基因修飾的T細胞可被單克隆嵌合抗EGFRt抗體激活，使用西妥昔單抗(cetuximab)靶向EGFRt，激活ADCC和CDC作用，可誘導T細胞凋亡[9]。EGFRt介導的CAR-T細胞凋亡已被應用于多個CAR-T細胞靶向臨床試驗中，如：Chen Hu, Affiliated Hospital to Academy of Military Medical Sciences (NCT03114670); Julie Park, Seattle Children's Hospital (NCT03618381); Memorial Sloan Kettering Cancer Center (NCT03085173)。
4.誘導性caspase 9自殺基因
另一個被廣泛研究的用于過繼細胞治療的自殺基因是誘導性caspase 9 (induced caspase 9, iCasp9)，它由F36V點突變的FK506結合蛋白與caspase 9蛋白的胞內結構域組成，通過AP1903等小分子藥物誘導caspase 9二聚體化，從而激活iCasp9并引起下游級聯反應 [10]。iCasp9修飾的T細胞移植后發(fā)生GVHD的患者，靜脈注射AP1903，激活iCasp9，可迅速誘導T細胞凋亡，逆轉GVHD [11]。臨床前研究已經觀察到表達iCasp9的 CAR-T細胞能有效介導CAR-T細胞的凋亡[12][13]。iCasp9基因修飾的CAR-T細胞臨床試驗正在進行，如：Memorial Sloan Kettering Cancer Center (NCT02414269)。
5.參考文獻
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