前言

 

病毒選擇宿主的初衷是為了寄生，復(fù)制自己，所以它會進(jìn)化以逃逸人體免疫系統(tǒng)，達(dá)到長久寄生以及在人際間傳播的目的。
 

 

COVID-19病人臨床資料，ICU重癥病人，淋巴細(xì)胞計數(shù)遠(yuǎn)低于Non-ICU病人，提示病毒可能通過某些機制引起了淋巴細(xì)胞的減少。
 

 

恒瑞等啟動了免疫檢查點抑制劑新冠肺炎的臨床。眾所周知免疫檢查點參與T細(xì)胞耗竭。

 

基于此，想談?wù)劽庖呒?xì)胞凋亡，衰老，耗竭在病毒感染逃逸中的作用。

對于新冠肺炎病毒，現(xiàn)在并無明確定論的研究，不做討論，避免產(chǎn)生誤導(dǎo)。

以HCV為例來寫本文。

 

HCV感染與誘導(dǎo)免疫細(xì)胞及肝細(xì)胞凋亡

HCV于1989年首次被確定為丙型肝炎感染的病原體，是一種屬于Flaviviridae病毒科Hepacivirus屬的RNA病毒。

越來越多的證據(jù)表明，病毒傾向于利用宿主細(xì)胞機制誘導(dǎo)組織或免疫細(xì)胞凋亡，作為延緩病毒特異性免疫反應(yīng)，最終導(dǎo)致持續(xù)感染的一種途徑。

一般來說，病毒利用死亡受體和非受體信號通路。

在受感染個體的細(xì)胞表面誘導(dǎo)促凋亡受體或其配體，作為誘導(dǎo)細(xì)胞死亡的手段，并最終持久化感染。在慢性HCV感染過程中，肝細(xì)胞通過上調(diào)死亡誘導(dǎo)配體CD95/FAS、TNF相關(guān)凋亡誘導(dǎo)配體（TRAIL）和腫瘤壞死因子α（TNF-α），誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。

另一項研究認(rèn)為，某些HCV結(jié)構(gòu)蛋白可以作為免疫調(diào)節(jié)劑，在肝細(xì)胞上上調(diào)FASL，使激活的外周T細(xì)胞通過caspase3激活發(fā)生凋亡，最終抑制抗病毒反應(yīng)，以協(xié)助病毒的持久性感染。

HCV特異性CD8T細(xì)胞的丟失，可能會延緩HCV感染細(xì)胞的消除和病毒中和。


同時，HCV也通過非受體介導(dǎo)的線粒體凋亡途徑。即caspase3的激活、活化caspase3的核易位、ROS的分泌和線粒體細(xì)胞色素c的釋放。


免疫衰老(Immunosenescence)

在正常的人類衰老過程中，宿主免疫系統(tǒng)在對外來抗原的細(xì)胞反應(yīng)方面的功能變得很差，導(dǎo)致幼稚的T細(xì)胞替換不良，并通過一系列稱為免疫衰老的事件增加衰老表型T細(xì)胞的擴張。在正常衰老過程中，T細(xì)胞變得越來越容易受到免疫衰老的影響，從而導(dǎo)致功能幼稚T細(xì)胞庫頻率低下，幼稚T細(xì)胞向終末分化T細(xì)胞分化率增加，端�？s短，CD4/CD8比值下降，缺乏CD28共刺激分子的記憶T細(xì)胞數(shù)量增加，導(dǎo)致感染、自身免疫性疾病、慢性炎癥性疾病和癌癥易感率增加。

已經(jīng)證明某些慢性病毒感染，特別是HIV和HBV，通過一個被稱為復(fù)制性衰老的過程，在免疫損傷方面起著明確的作用。機制是由于T細(xì)胞持續(xù)暴露于病毒蛋白導(dǎo)致慢性免疫激活（CIA），復(fù)制衰老的T細(xì)胞通常表現(xiàn)為共刺激分子（CD28和CD27）以及T細(xì)胞存活分子（CD127）表達(dá)水平較低。這些細(xì)胞一起也增加了CD57的表達(dá)，CD57是復(fù)制衰老的生物標(biāo)記物，以及CD38和HLA-DR等慢性激活標(biāo)記物的過度表達(dá)。

 

HIV研究顯示，CD28+，CD27- CD4細(xì)胞亞群的出現(xiàn)是免疫衰老開始的標(biāo)志。
慢性HCV感染的患者中也觀察到了類似的現(xiàn)象，在這些患者中，出現(xiàn)了更高比例的效應(yīng)衰老CD8+CD57+T細(xì)胞，這在肝硬化中似乎也明顯更高。


免疫耗竭(Immune Exhaustion)

在病毒感染過程中，抗原提呈細(xì)胞（APC），如樹突狀細(xì)胞，將病毒衍生的肽抗原呈遞給幼稚的CD4T細(xì)胞，進(jìn)而產(chǎn)生IL-2、IFN-γ和TNF-α激活。這有助于短命的細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞（CTLs）分化為記憶細(xì)胞和效應(yīng)細(xì)胞CD8T細(xì)胞，最終通過分泌穿孔素和顆粒酶殺死病毒感染的細(xì)胞。

然而，有一種完全相反的現(xiàn)象稱為T細(xì)胞衰竭，即在一些病毒感染的患者中，T細(xì)胞亞群的功能將受到損害，同時導(dǎo)致慢性炎癥狀態(tài)以及重復(fù)刺激T細(xì)胞。

CD8和CD4T細(xì)胞衰竭的另一個重要標(biāo)志是抑制分子/陰性免疫檢查點的上調(diào)，在感染腺病毒、HIV、HBV和HCV時，這些檢查點與APCs上表達(dá)的同源配體結(jié)合。

 

耗竭的T細(xì)胞表達(dá)一組共抑制分子（PD-1、TIM-3、CTLA-4、LAG-3、2B4、BTLA），除了轉(zhuǎn)錄抑制因子、BLIMP-1和Foxp3外，還顯示出包括抗炎和促炎細(xì)胞因子（IL-2、TNF-α、IL-10和TGF-β）的獨特模式。

研究表明，在急性感染時，PD-1在HCV特異性T細(xì)胞上的表達(dá)相對較高，并且很大一部分細(xì)胞在HCV感染的慢性階段表達(dá)PD-1，盡管這與HCV疾病的臨床結(jié)果無關(guān)。在另一項研究中，研究人員證明，肝硬化患者脾臟中的T細(xì)胞表達(dá)更高水平的PD-1和TIM-3，主要在效應(yīng)記憶亞群體中表達(dá)。

PD-1可能在CD8T細(xì)胞功能障礙中起作用，導(dǎo)致病毒持久性感染。另一項關(guān)于慢性HCV感染中T細(xì)胞衰竭的研究表明，T細(xì)胞在急性感染后立即發(fā)生快速衰竭，連續(xù)喪失IL-2的產(chǎn)生、增殖和IFN-γ產(chǎn)生，并增加TIM-3、PD-1和CTLA-4的表達(dá)，并在此后持續(xù)較長時間。


MAIT（粘膜相關(guān)恒定細(xì)胞）的丟失是否有助于HCV的持久感染?

具有抗菌特性的特殊的、先天樣的T細(xì)胞，稱為粘膜相關(guān)恒定的T（MAIT）細(xì)胞，是人類進(jìn)化保守的T細(xì)胞亞群，在系統(tǒng)循環(huán)中處于豐富的水平，占健康成人總t細(xì)胞庫的1-8%。肺和肝組織中也可見MAIT細(xì)胞（約占肝臟T細(xì)胞的50%）

MAIT細(xì)胞與不變自然殺傷T細(xì)胞（INKT）具有表型相似性，表達(dá)高水平的IL-12Rβ2、IL-18Rα和CD161與半不變Vα7.2段。

這些細(xì)胞很容易被IL-12和IL-18以及一些外來抗原（微生物衍生的維生素b代謝物）刺激，它們是由單體MHC-I類相關(guān)蛋白（MR1），在共刺激分子CD80或CD86的幫助下呈現(xiàn)的，盡管MAIT細(xì)胞不是細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)的一部分。

激活后，MAIT細(xì)胞往往分泌廣泛的細(xì)胞因子（IL-4、IL-5、IL-10、IFN-γ、TNF-α、IL-17和IL-22）或釋放穿孔素以及顆粒酶，可殺死微生物感染的細(xì)胞。

最近的研究表明，雖然MAIT細(xì)胞對病毒感染起著關(guān)鍵作用，但它們不能直接識別病毒感染的細(xì)胞。然而，從感染細(xì)胞中釋放出的幾種先天細(xì)胞因子（IL-18、IL-12、IL-15和IFN-）對MAIT細(xì)胞有刺激作用，研究人員已經(jīng)表明，MAIT細(xì)胞在慢性HCV感染過程中嚴(yán)重減少，并出現(xiàn)耗竭和衰老表型。慢性HCV患者的MAIT細(xì)胞除了PD-1、CD38和HLA-DR外，還表達(dá)高水平的CD57。

推測，在慢性HCV感染過程中，由于細(xì)胞的反復(fù)激活而導(dǎo)致外周MAIT細(xì)胞衰竭和衰老，可能導(dǎo)致先天防御屬性減弱，從而導(dǎo)致病毒的持久性和HCV疾病的進(jìn)展。


自然界很多規(guī)律或有相通之處。
 

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