賈偉教授團隊近年來建立了基于代謝組學(xué)策略的藥物動力學(xué)新方法，在分子水平上刻畫包括復(fù)方中藥和天然產(chǎn)物在內(nèi)的多成分藥物（Multi-component Agents）在體內(nèi)的整體、動態(tài)的代謝和相互作用過程。最近該團隊與上海中醫(yī)藥大學(xué)劉平教授團隊合作，采用高通量代謝組學(xué)平臺以及所建立的多組分藥物生物信息學(xué)數(shù)據(jù)分析手段，開展了復(fù)方中藥黃芪湯的藥物動力學(xué)研究，該項研究結(jié)果于近期在線發(fā)表于國際藥理學(xué)期刊Clinical Pharmacology & Therapeutics（IF 7.266）。

      藥物動力學(xué)（pharmacokinetics, PK）是表征藥物分子在生物體內(nèi)隨時間變化的吸收、分布、代謝和排泄（ADME）規(guī)律的方法。由于化學(xué)成分組成的復(fù)雜性以及在生物體內(nèi)發(fā)揮藥效成分的多樣性，包括復(fù)方中藥在內(nèi)的多成分藥物的代謝動力學(xué)研究一直以來是一個“瓶頸”。

      這種技術(shù)和方法學(xué)的“瓶頸”包括（1）缺乏整體性，以偏概全地將一種或數(shù)種成分來代表和預(yù)測包含了成百上千個化學(xué)成分的復(fù)方藥物系統(tǒng)；（2）缺乏動態(tài)變化，只關(guān)注藥物原型分子的數(shù)據(jù)而不涉及藥物互相作用以及藥物分子的體內(nèi)代謝全過程；（3）缺乏生化效應(yīng)的信息，只關(guān)注藥物分子的化學(xué)變化而沒有生物體對藥物的代謝反應(yīng)信息。

      復(fù)方中藥在體內(nèi)的ADME是一個多成分化學(xué)系統(tǒng)和一個多層次多靶點的生物系統(tǒng)之間的相互作用過程，這個復(fù)雜的體內(nèi)過程無法在還原論的思維下用一個或幾個藥物成分來簡單還原。由于無法在理論和方法學(xué)上突破現(xiàn)有的瓶頸，目前定量檢測單一化合物的藥物PK方法很難真正描述中藥整體性和動態(tài)性的體內(nèi)代謝狀況。因此，復(fù)方中藥作為一個“黑箱”，其體內(nèi)過程一直以來無法得到客觀性的評價，用簡單的還原方法得出的結(jié)果無法真正體現(xiàn)中醫(yī)方劑配伍下具有協(xié)同效應(yīng)的復(fù)方中藥的臨床價值。

多藥藥物動力學(xué)研究新策略

賈偉教授與四川大學(xué)華西藥學(xué)院的蘭軻博士合作，于2010年共同提出了一種采用代謝組學(xué)方法同時監(jiān)測多成分藥物動力學(xué)的新策略—多藥藥物動力學(xué)Poly-PK （poly-pharmacokinetics）。這種新思想利用代謝組學(xué)技術(shù)，對藥物自身的化學(xué)成分、體內(nèi)產(chǎn)生的次級代謝成分，以及生物體的內(nèi)源性的代謝物三組變量同時進行定性和定量檢測，聯(lián)合生物信息學(xué)方法對所獲得的數(shù)據(jù)進行差異性和關(guān)聯(lián)性的分析比較，獲得遠遠多于傳統(tǒng)藥代動力學(xué)方法所能得到的藥物代謝信息，體現(xiàn)復(fù)雜藥物整體成分的代謝效應(yīng)。在這種新的研究策略下，科研團隊于2012年將Poly-PK成功應(yīng)用于普洱茶對人體代謝影響的研究，初步驗證了其有效性和可行性。2015年賈偉教授應(yīng)邀在Science雜志有關(guān)傳統(tǒng)藥物研究的副刊上撰文總結(jié)并發(fā)表了多成分中草藥體內(nèi)Poly-PK的新策略。

Poly-PK在中藥研究中的應(yīng)用

為了實現(xiàn)Poly-PK研究方法在中藥中的真正應(yīng)用，賈偉教授團隊與正在開展復(fù)方中藥黃芪湯I期臨床研究的劉平教授團隊合作，對健康志愿者服用中藥黃芪湯（含黃芪和甘草兩味藥）前后藥物的多種化學(xué)成分在體內(nèi)的吸收、代謝過程，以及對機體代謝網(wǎng)絡(luò)的影響進行了系統(tǒng)研究。

研究結(jié)果顯示黃芪湯包含有84種不同的化學(xué)成分，服藥前志愿者體內(nèi)被檢測到292種體內(nèi)代謝物，服藥后則被檢測到有532種代謝物。對服藥前與服藥后各時間點的代謝物分析比較，發(fā)現(xiàn)其中有485種代謝物發(fā)生變化，并且這種變化與服用黃芪湯有關(guān)。經(jīng)生物信息學(xué)分析得知，黃芪湯中有56種成分是以原型成分形式被吸收進入血液，還有292種新成分（黃芪湯的次級代謝物）是黃芪湯中的原藥成分通過機體代謝新產(chǎn)生的。另外，有166種體內(nèi)的代謝物（內(nèi)源性代謝產(chǎn)物）由于服用黃芪湯發(fā)生了顯著變化。在此基礎(chǔ)上，對這3組數(shù)據(jù)的相關(guān)性進行了系統(tǒng)分析。同時，黃芪湯成分被體內(nèi)吸收和代謝后，能顯著調(diào)節(jié)機體數(shù)十種內(nèi)源性代謝物通路，也就是說黃芪湯中的成分在體內(nèi)代謝過程的同時能對機體的代謝發(fā)生影響，即產(chǎn)生了藥效作用。

Poly-PK研究思路在臨床試驗中的驗證

該項工作首次在臨床試驗中驗證了Poly-PK研究思路的有效性和技術(shù)可行性。將Poly-PK結(jié)果與常規(guī)的藥物PK結(jié)果做了比較，用UPLC-TQMS（三重四級桿）定量檢測的5種藥物成分與Poly-PK中的相應(yīng)結(jié)果完全一致，但是后者能夠提供的信息遠遠超出前者，所檢出的化合物種類和數(shù)量、觀察到的藥物互相作用關(guān)系，以及獲得的人體代謝應(yīng)答信息（藥效信息）是的基于單一化合物的傳統(tǒng)PK方法無可比擬的。

從Poly-PK概念的提出，到采用普洱茶在人群中開展驗證性研究（proof of concept study），再到真正意義上的臨床藥代動力學(xué)研究，該項工作非常有意義。Poly-PK也同樣適用于復(fù)方化學(xué)藥（西藥）的研究。Poly-PK整合了藥物分子輪廓分析技術(shù)和定量代謝組學(xué)技術(shù)，采用一系列多變量統(tǒng)計分析方法，可同時對數(shù)百種藥物成分的體內(nèi)代謝變化以及人體的代謝應(yīng)答（藥效）進行系統(tǒng)評價，研究展示了復(fù)雜的（黃芪湯中的）藥物原型成分、經(jīng)過代謝的次級成分、機體在藥物（黃芪湯）影響下發(fā)生的代謝變化以及三者之間的相互關(guān)系，在系統(tǒng)水平上描繪出復(fù)雜藥物系統(tǒng)的體內(nèi)ADME全過程。

麥特繪譜將采用科研團隊所建立的基于代謝組學(xué)策略的藥物動力學(xué)新方法，輔助客戶在分子水平上刻畫多成分藥物（包括化學(xué)藥和中藥）在體內(nèi)的整體、動態(tài)的代謝和相互作用過程，采用高通量代謝組學(xué)平臺以及所建立的多組分藥物生物信息學(xué)數(shù)據(jù)分析手段，大力開展多視野的藥物動力學(xué)研究。

主要參考文獻

1. Lan K, Jia W. An integrated metabolomics and pharmacokinetics strategy for multi-component drugs evaluation. Curr Drug Metab. 2010;11(1):105-14.

2. Xie G, Zhao A, Zhao L, Chen T, Chen H, Qi X, Zheng X, Ni Y, Cheng Y, Lan K, Yao C, Qiu M, Jia W. Metabolic fate of tea polyphenols in humans. J Proteome Res. 2012;11(6):3449-57.

3. Lan K, Xie G, Jia W. Towards polypharmacokinetics: pharmacokinetics of multicomponent drugs and herbal medicines using a metabolomics approach. Evidence-based complementary and alternative medicine. Evid Based Complement Alternat Med. 2013;2013:819147.

4. Jia W, Fang T, Wang X, Xie G. The polypharmacokinetics of herbal medicine. Science, The Art and Science of Traditional Medicine. 2015;S76.（網(wǎng)址鏈接：https://www.sciencemag.org/custom-publishing/collections/art-and-science-traditional-medicine-part-3-global-impact-traditional）

5. Xie G, Wang S, Zhang H, Zhao A, Liu J, Ma Y, Lan K, Ni Y, Liu C, Liu P, Chen T, Jia W. Poly-Pharmacokinetic Study of a Multicomponent Herbal Medicine in Healthy Chinese Volunteers. ClinPharmacolTher. 2017 Jul 4. doi: 10.1002/cpt.784. (Online Published）

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