復(fù)旦大學(xué)（附屬中山醫(yī)院）肝癌研究所周儉教授研究團(tuán)隊(duì)在2016年5月正式發(fā)表《Hepatology》（肝臟病學(xué)）雜志的文章"miR-28-5p-IL-34-Macrophage Feedback Loop Modulates Hepatocellular Carcinoma Metastasis"（IF=11.19）。轉(zhuǎn)移是惡性腫瘤最顯著的生物學(xué)特征之一，也是腫瘤患者死亡的主要原因。腫瘤的侵襲轉(zhuǎn)移是腫瘤細(xì)胞、宿主和腫瘤微環(huán)境之間一系列復(fù)雜的序貫連續(xù)過程。microRNA（miRNA），通常含有22個(gè)堿基的短鏈非編碼RNA，通過轉(zhuǎn)錄后水平調(diào)節(jié)功能基因的表達(dá)，發(fā)揮“癌基因”或“抑癌基因”的功能。周儉教授課題組通過實(shí)施一套完整縝密的研究流程，對(duì)參與肝癌轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵miRNAs進(jìn)行篩選并對(duì)其功能展開系列研究。首先，研究人員在具有不同轉(zhuǎn)移潛能的人肝癌細(xì)胞株進(jìn)行RNA-seq篩選，發(fā)現(xiàn)肝癌轉(zhuǎn)移關(guān)鍵miRNA：miR-28-5p表達(dá)異常，且與細(xì)胞系轉(zhuǎn)移潛能呈顯著負(fù)相關(guān)；同時(shí)發(fā)現(xiàn)miR-28-5p只是體內(nèi)具有促進(jìn)肝癌轉(zhuǎn)移的作用。進(jìn)一步，運(yùn)用TargetScan生物信息學(xué)預(yù)測結(jié)合細(xì)胞因子/趨化因子PCR芯片進(jìn)行篩選驗(yàn)證，發(fā)現(xiàn)miR-28-5p的重要靶基因白介素34 (Interleukin-34，IL-34)（請(qǐng)見圖一）。既往研究表明IL-34與單核細(xì)胞表面表達(dá)的集落刺激因子受體CSFIR結(jié)合，刺激巨噬細(xì)胞活化。本次研究發(fā)現(xiàn)，IL-34在體外激活FAK和ERK1/2信號(hào)通路，促進(jìn)巨噬細(xì)胞增殖和趨化。在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，肝癌細(xì)胞中IL-34的上調(diào)促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的生長以及肺轉(zhuǎn)移，增加瘤內(nèi)巨噬細(xì)胞浸潤。值得注意的是，研究者發(fā)現(xiàn)巨噬細(xì)胞分泌細(xì)胞因子TGF-β1形成反饋回路參與miR-28-5p對(duì)IL-34的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)（請(qǐng)見圖二）。最后，肝癌樣本中免疫組化分析表明，瘤組織中miR-28-5p 與IL-34表達(dá)水平顯著負(fù)相關(guān)，與巨噬細(xì)胞的浸潤、患者總生存期短以及腫瘤患者的復(fù)發(fā)顯著相關(guān)。多變量分析顯示，miR-28-5p低表達(dá)/IL-34過表達(dá)或與瘤內(nèi)巨噬細(xì)胞同時(shí)存在，都是一個(gè)獨(dú)立的整體生存和癌癥復(fù)發(fā)預(yù)后指標(biāo)（請(qǐng)見圖二）。該研究成果創(chuàng)造性地繪制出肝癌細(xì)胞中microRNA與腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞(TAM)雙向調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，揭示了肝癌轉(zhuǎn)移調(diào)控新機(jī)制和潛在的分子靶點(diǎn)。

圖一白介素34 (Interleukin-34，IL-34)是 miR-28-5p的重要靶基因。實(shí)驗(yàn)采用上海吉?jiǎng)P公司提供的病毒載體。

 圖二miR-28-5p與腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞(TAM)雙向調(diào)控網(wǎng)絡(luò)。

作者簡介：周少來博士，復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院肝腫瘤外科住院醫(yī)師，主要從事肝癌炎癥微環(huán)境調(diào)控腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移的機(jī)制研究，近五年以第一作者在Gastroenterology 、Hepatology等雜志正式發(fā)表SCI論著10篇，累積影響因子79.8，他引200余次。目前作為課題負(fù)責(zé)人主持國家自然科學(xué)基金青年基金和上海市揚(yáng)帆計(jì)劃課題各1項(xiàng)。

原文轉(zhuǎn)自：吉?jiǎng)P基因微信公眾號(hào)

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