簡(jiǎn)言：博醫(yī)康一直致力于小試、中試、生產(chǎn)型真空冷凍干燥設(shè)備的研發(fā)、生產(chǎn)。在長(zhǎng)期服務(wù)客戶的過(guò)程中，發(fā)現(xiàn)凍干制劑生產(chǎn)問(wèn)題頻發(fā)。現(xiàn)特收集整理凍干制劑成功的經(jīng)驗(yàn)供廣大用戶參考。

概述：

一、凍干制劑機(jī)理

凍干機(jī)體積碩大，總不免讓人產(chǎn)生難以駕馭的錯(cuò)覺(jué)。其實(shí)，從凍干機(jī)理來(lái)看，凍干機(jī)無(wú)非就是一種兩臺(tái)大冰箱加一個(gè)真空泵的結(jié)構(gòu)。其中一個(gè)冰箱首先負(fù)責(zé)把藥品凍成冰塊，然后開(kāi)動(dòng)真空泵營(yíng)造一種低真空的環(huán)境。在此減壓環(huán)境下，物體的沸點(diǎn)、熔點(diǎn)等熱常數(shù)都相應(yīng)降低，因而，箱內(nèi)的藥品輕微受熱后即能在低溫條件下從固體升華為氣體。這些氣體隨即流向另外一個(gè)大冰箱，被捕捉下來(lái)重新凝結(jié)成冰塊。當(dāng)藥品的水分完全抽干以后，便完成了一個(gè)凍干過(guò)程。

凍干操作中最為關(guān)鍵的環(huán)節(jié)當(dāng)數(shù)對(duì)制品共熔點(diǎn)（或共晶點(diǎn)）溫度的把握。如果能夠在制品溫度上升到共熔點(diǎn)之前把大部分的水分抽去，那么成功也就為期不遠(yuǎn)了。所謂共熔點(diǎn)，就是溶液全部凝結(jié)的溫度。

常用的共晶點(diǎn)測(cè)量?jī)x器主要是基于相變過(guò)程中電阻率突變的原理來(lái)制作的。但不少品種對(duì)共熔點(diǎn)（或共晶點(diǎn)）溫度的要求并不需要過(guò)于精確，一般來(lái)說(shuō)，專家們可以在預(yù)凍階段通過(guò)視窗來(lái)觀察制品性狀的變化來(lái)獲得。當(dāng)制品開(kāi)始結(jié)冰的時(shí)候，浸入制品中的電熱偶所探測(cè)到的溫度會(huì)突然回升，這是因?yàn)榻Y(jié)冰過(guò)程的放熱現(xiàn)象所造成的。這時(shí)候，專家們錄得的溫度就大致接近于共熔點(diǎn)（或共晶點(diǎn)）溫度。

在共熔點(diǎn)（或共晶點(diǎn)）之前抽去90%以上的水分的過(guò)程在專業(yè)術(shù)語(yǔ)上稱為一次干燥期。判斷一次干燥結(jié)束的時(shí)間也是比較重要的。過(guò)早或過(guò)晚判斷，都會(huì)造成凍干品質(zhì)的降低或能量和時(shí)間的消耗。最直觀的方法，是根據(jù)制品的形狀來(lái)判斷。一次干燥后期，大部分水分被抽去。就好象隨著洪水退去，墻面的水線不斷下降一樣，專家們可以觀測(cè)到制品上面也有一條水線不斷下降，直至消失。水線消失，也就意味著一次干燥即將結(jié)束了。第二種方法，可以根據(jù)箱內(nèi)壓力的變化趨勢(shì)來(lái)加以判斷，當(dāng)大部分被抽去以后，箱內(nèi)的壓力將不斷下降，直至呈現(xiàn)線形。第三種方法，可以根據(jù)制品溫度的變化來(lái)判斷。當(dāng)大部分被抽去以后，專家們會(huì)發(fā)現(xiàn)，制品的溫度與擱板的溫度會(huì)越來(lái)越接近。

為了縮短干燥時(shí)間，除了可在預(yù)凍階段的晶形做文章以外，還可以在升華階段適當(dāng)?shù)負(fù)饺霘怏w，使真空值在一定范圍內(nèi)波動(dòng)（一般不宜超過(guò)30Pa）。這種辦法使熱傳遞方式不再是靠熱傳導(dǎo)，還增強(qiáng)了熱對(duì)流的方式，加快了水分解析的速度。

二、預(yù)凍速率

預(yù)凍過(guò)程在很大程度上決定了干燥過(guò)程的快慢和凍干產(chǎn)品的質(zhì)量。通常介紹凍干理論的書(shū)籍都會(huì)提到，降溫速率越大，溶液的過(guò)冷度和過(guò)飽和度愈大，臨界結(jié)晶的粒度則愈小，成核速度越快，容易形成顆粒較多尺寸較小的細(xì)晶。因而冰晶升華后，物料內(nèi)形成的孔隙尺寸較小，干燥速率低，但干后復(fù)水性好；相反，慢速凍結(jié)容易形成大顆粒的冰晶，冰晶升華后形成的水氣逸出通道尺寸較大，有利于提高干燥速率，但干后復(fù)水性差。這樣說(shuō)當(dāng)然沒(méi)有錯(cuò)，可是不要忘記，這種理論是在受熱均勻的前提下得出來(lái)的，然而普通凍干機(jī)廠家所提供的凍干條件卻沒(méi)有這么理想，所謂快凍慢凍，可不是導(dǎo)熱油降溫快慢一句話可以了得的。

快凍慢凍分為以下幾類：1、板溫降得較快，且板溫比品溫低很多，則制品底部先凍結(jié)產(chǎn)生結(jié)晶，但上部液體仍較熱，所以不至于瞬間全部結(jié)晶，結(jié)晶會(huì)緩慢生長(zhǎng)，就得到了慢凍的效果。2、板溫降得較慢，板溫與品溫相差不大，則制品整體均勻降溫，并形成過(guò)冷，當(dāng)能量積累足夠時(shí)，瞬間全部結(jié)晶，得到了快凍的效果。3、板溫降得很慢，并在低于共熔點(diǎn)的適宜溫度保持（或緩慢降溫），則制品形成較小的過(guò)冷度，液體中先出現(xiàn)少量結(jié)晶，繼續(xù)降溫結(jié)晶生長(zhǎng)，得到大結(jié)晶，這即是真正的慢凍。4、制品浸入超低溫環(huán)境（如液氮），整體瞬間結(jié)晶，形成極細(xì)小的晶體（或處于無(wú)定形態(tài)），這即是真正的快凍。

根據(jù)對(duì)瓶裝制品擱板預(yù)凍過(guò)程的研究，樣品初溫越高，料液上下部分的溫度梯度越大，冰晶生長(zhǎng)速度越慢。溶液若慢速降溫，則形成冰晶比較粗大，冰界面由下向上推進(jìn)的速度慢，溶液中溶質(zhì)遷移時(shí)間充足，溶液表面凍結(jié)層溶質(zhì)積聚也就多。因而導(dǎo)致上表層的溶質(zhì)往往較多，密度較高，而下底層密度較小，結(jié)構(gòu)疏松。同時(shí)，在不同的預(yù)凍溫度下凍結(jié)的樣品，干燥后支架孔徑處有明顯差異。預(yù)凍溫度愈低，支架孔隙直徑愈小。這種分層現(xiàn)象，在骨架差的制品上體現(xiàn)得最為明顯，或者底部萎縮，或者中間斷層，或者頂部突起，或者頂部脫落一層硬殼，不一而足。

為了解決瓶?jī)?/SPAN>分層的現(xiàn)象，在實(shí)踐中，有人提倡使用三步法，即將樣品從室溫先冷卻至樣品的初始凍結(jié)溫度（冰點(diǎn)）；停止降溫過(guò)程，使樣品內(nèi)溫度自動(dòng)平衡，消除其內(nèi)的溫度梯度；然后再迅速降溫，由于此時(shí)樣品整體溫度離結(jié)晶溫度較近，且樣品在凍結(jié)過(guò)程中，樣品溫度下降較慢，故樣品在凍結(jié)過(guò)程中溫度梯度會(huì)相對(duì)較小，冰晶生長(zhǎng)速度必相對(duì)較快。如此，便提高了預(yù)凍速率，解決了溶質(zhì)聚集在上層的問(wèn)題。不過(guò)，并不是所有的品種使用了三步法后都能取得明顯效果的。

三、溶媒結(jié)晶品和凍干品的優(yōu)劣

理論上，凍干品中的活性成分以結(jié)晶態(tài)或無(wú)定形態(tài)（非晶態(tài)）的形式存在。一般對(duì)于抗生素來(lái)講，以晶態(tài)存在時(shí)，具有更高的穩(wěn)定性。在儲(chǔ)存過(guò)程中，無(wú)定形態(tài)總有向晶態(tài)轉(zhuǎn)變的趨勢(shì)。因此，專家只能說(shuō)在許多情況下溶媒結(jié)晶的抗生素類穩(wěn)定性可能要好一些。不過(guò)，這種差別有時(shí)候不是特別大，而且溶媒結(jié)晶品的價(jià)格可能數(shù)倍凍干品，兩相權(quán)衡，有些人還是會(huì)選擇凍干品的。只是，專家有一點(diǎn)困惑。理論上，晶態(tài)結(jié)構(gòu)的溶解性要比無(wú)定形態(tài)差，可是有人研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)于某些抗生素藥物，溶媒結(jié)晶品的溶解性優(yōu)于凍干品。關(guān)于這種現(xiàn)象，專家一時(shí)間找不到理論支持，甚為困惑。至于生物類制品就不一定歡迎結(jié)晶態(tài)了，因?yàn)閮鼋Y(jié)過(guò)程中冰晶的生長(zhǎng)會(huì)對(duì)組織和結(jié)構(gòu)造成損壞。順便提一下，非晶態(tài)材料主要有金屬、無(wú)機(jī)物和有機(jī)物三類。玻璃態(tài)原來(lái)專指硅酸鹽類的無(wú)定形態(tài)，可是后來(lái)泛而用之，所有的無(wú)定形態(tài)（非晶態(tài)）也稱為玻璃態(tài)了。

四、關(guān)于澄清度和可見(jiàn)異物

1、配料工藝。
如配料的水溫、加料的順序、活性炭的吸附時(shí)間和溫度、料液放置時(shí)間等。
2、物料穩(wěn)定性
有的原料存在多晶型，不同晶型的穩(wěn)定性是不一樣的；有的原料對(duì)溫度敏感；有的原料對(duì)pH敏感；有的原料對(duì)氧化敏感等。不穩(wěn)定性物質(zhì)的分解物很可能就是異物的來(lái)源。
3、料液性質(zhì)
料液的濃度是個(gè)很重要的因素，這個(gè)恐怕不需要強(qiáng)調(diào)了。此外，對(duì)于料液的 pH穩(wěn)定性也要給予足夠的重視。比如，使用緩沖對(duì)時(shí)，分析課本上的三大原則要謹(jǐn)記：pka盡量接近于pH，盡量使緩沖比接近于1，濃度適當(dāng)?shù)卮蟆?/FONT>
4、輔料性質(zhì)（如揮發(fā)性等）
最明顯的就是鹽酸、碳酸氫鈉等例子。
5、預(yù)凍
關(guān)于快凍、慢凍等老生常談的話題不提也罷，倒是反復(fù)預(yù)凍有點(diǎn)意思。反復(fù)預(yù)凍可以減小由于成核溫度差異造成的冰晶尺寸差異及干燥速率的不均勻性，提高干燥效率和制品均勻性，強(qiáng)化結(jié)晶，使結(jié)晶成分和未凍結(jié)水的結(jié)晶率提高。大家可以在實(shí)踐中揣摩一下它的妙處。
6、升華
升華速度和溫度對(duì)澄清度會(huì)有影響，專家了解到的情況主要有以下兩點(diǎn)。

第一，主要是一次升華期。如果率先干燥的上層物料溫度上升得過(guò)快，達(dá)到崩解溫度時(shí)，多孔性骨架剛度降低，干燥層內(nèi)的顆粒出現(xiàn)脫落，會(huì)封閉已干燥部分的微孔通道，阻止升華的進(jìn)行，使升華速率減慢，甚至使下層部分略微萎縮，影響制品殘留水分的含量，導(dǎo)致復(fù)水性、穩(wěn)定性和澄清度同時(shí)變差。

第二，主要是二次升華期。小晶體由于具有很高的表面能，在熱力學(xué)上是不穩(wěn)定的，尤其是快速冷卻過(guò)程中形成的小冰晶，在加熱時(shí)有可能會(huì)發(fā)生再結(jié)晶，小冰晶之間相互結(jié)合形成大 冰晶，使其表面積與體積之比達(dá)到最小，而大冰晶使凍干品外觀不好，復(fù)水性差。因此，過(guò)高溫度或過(guò)長(zhǎng)時(shí)間地升華或保溫，有時(shí)候會(huì)對(duì)某些品種不利，最明顯的例子就是澄清度不合格。
7、制品成型性、殘留水
有的品種，不怕空氣，就是怕溫度或水分。一旦獲得了水和溫度，變化就很迅速了。
8、真空、充氮
有沒(méi)有抽真空，有沒(méi)有充氮，能否將制品與氧氣徹底隔離起來(lái)，避免緩慢氧化，有時(shí)候顯得格外重要的。
9、內(nèi)包材。
最常見(jiàn)的例子就是膠塞。膠塞不僅可能吸附主藥，還可能含有許多助劑，比如硫化劑。丁基橡膠藥用瓶塞的生產(chǎn)過(guò)程中少不了硫化。在其硫化過(guò)程中，不同的硫化體系，其生成的交聯(lián)鍵型和可遷移物質(zhì)不同，這樣膠塞在儲(chǔ)存、高溫消毒、藥品封裝中，低聚物的遷移性分子鍵聯(lián)的穩(wěn)定性均不同，從而影響藥物的相容性。此外，在瓶塞的生產(chǎn)、加工，包裝、儲(chǔ)運(yùn)等過(guò)程中，均不可避免地會(huì)發(fā)生瓶塞與設(shè)備之間，瓶塞與瓶塞之間摩擦，這些摩擦不可避免地產(chǎn)生了微粒。因此，作為制劑企業(yè)，如何避免膠塞清洗過(guò)程中的過(guò)多摩擦，也是車間技術(shù)人員需要注意的地方。還有瓶塞的透氣性，透水性易造成對(duì)水份敏感的制劑吸潮變質(zhì)。作為制劑廠，專家們至少要保證清洗以后的膠塞能得到良好的烘干。
10、結(jié)晶原理
無(wú)論是小水針還是凍干品，都經(jīng)常聽(tīng)見(jiàn)誰(shuí)在求助某某品種出現(xiàn)澄清度或可見(jiàn)異物不合格。專家猜想，有一部分原因可能與結(jié)晶有關(guān)。一般來(lái)說(shuō)，濃度較高的料液中的可溶性粒子都具有成為結(jié)晶理論中的核前締結(jié)物的可能，當(dāng)具備一定的形成結(jié)晶的條件時(shí)，這些核前締結(jié)物就會(huì)不斷合并，形成晶核。晶核一旦產(chǎn)生，晶體就生長(zhǎng)起來(lái)了。結(jié)晶原理告訴專家們，無(wú)論是晶體生長(zhǎng)線速率，或是晶體生長(zhǎng)的質(zhì)量速率，都取決于溶液的過(guò)飽和度或熔體的過(guò)冷度，取決于溫度、壓力、液相的攪拌強(qiáng)度及特性、雜質(zhì)的存在等。
（1）攪拌能促進(jìn)擴(kuò)散加速晶體生長(zhǎng)，但同時(shí)也能加速晶核的形成。
（2）溫度升高有利于擴(kuò)散，也有利于表面化學(xué)反應(yīng)速度提高，因而使結(jié)晶速度增快。
（3）過(guò)飽和度增高一般會(huì)使結(jié)晶速度增大，但同時(shí)引起黏度增加，結(jié)晶速度受阻。
（4）至于雜質(zhì)，其作用機(jī)理則是比較復(fù)雜的。下面重點(diǎn)闡述：