HBV相關(guān)的肝細(xì)胞癌外顯子組研究
HBV相關(guān)的肝細(xì)胞癌外顯子組研究
肝癌（Hepatocellular Carcinoma, HCC）是一種嚴(yán)重威脅人們健康的惡性腫瘤，每年約有70萬患者死于肝癌。在中國，肝癌每年發(fā)病人數(shù)超過25萬人，其發(fā)病主要與乙肝病毒感染、酒精肝、食物受黃曲霉毒素污染等原因有關(guān)。肝癌的高致死率主要是由于其具有很強(qiáng)的侵潤和轉(zhuǎn)移能力，特別是常常侵入肝內(nèi)血管，形成肝內(nèi)轉(zhuǎn)移，病理學(xué)特征是門靜脈癌栓（portal vein tumor thrombosis, PVTTs）。目前導(dǎo)致肝癌轉(zhuǎn)移的分子機(jī)制以及決定腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移的變異基因尚不十分清楚。因此，尋找導(dǎo)致肝癌轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵基因，可以為臨床肝癌轉(zhuǎn)移診斷、監(jiān)測及靶向治療奠定堅實的理論基礎(chǔ)。
為了識別和鑒定肝癌轉(zhuǎn)移相關(guān)的關(guān)鍵突變基因，在國家科技部973計劃和衛(wèi)生部“艾滋病和病毒性肝炎等重大傳染病防治”科技重大專項等支持下，國家人類基因組南方研究中心韓澤廣教授領(lǐng)銜，生物芯片上海國家工程研究中心黃健研究員、國家人類基因組南方研究中心鄧慶博士、上海伯豪生物技術(shù)有限公司肖華勝博士等，聯(lián)合國內(nèi)多家臨床醫(yī)院共同攻關(guān)，開展了這項研究工作，取得了重要突破。 相關(guān)成果發(fā)表在2012年8月26日的Nature Genetics上。其中全外顯子組測序與部份數(shù)據(jù)分析等工作主要由上海伯豪生物技術(shù)有限公司完成。
研究人員首先收集了10例HBV陽性肝癌患者的癌旁、癌和肝內(nèi)轉(zhuǎn)移的門靜脈癌栓共29個組織樣本。利用上海伯豪生物技術(shù)有限公司的IlluminaGAIIx和ABI的SOLiD高通量測序平臺，進(jìn)行全外顯子組測序分析。比較分析原位癌和轉(zhuǎn)移灶的測序結(jié)果，發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞存在347個突變基因，平均每個腫瘤樣本有30-40個基因突變，其中大多數(shù)基因突變是第一次在肝癌樣本中發(fā)現(xiàn)，并且在原發(fā)灶和轉(zhuǎn)移灶中同時出現(xiàn)。說明肝癌的發(fā)病和轉(zhuǎn)移與基因突變密切相關(guān)，并且轉(zhuǎn)移相關(guān)基因在原發(fā)癌中就已經(jīng)發(fā)生了突變。具體分析基因突變的類型，發(fā)現(xiàn)有5位患者存在明顯的C:G>A:T突變，有4位患者存在明顯的T:A>A:T突變。
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基因突變的分布。大多數(shù)基因突變同時存在于原發(fā)癌和轉(zhuǎn)移灶中。 |
部分在原發(fā)癌和轉(zhuǎn)移灶中都存在的突變基因的分布。 |
信號通路分析發(fā)現(xiàn)這些突變基因主要與細(xì)胞粘著、運(yùn)動、遷移和形態(tài)形成有關(guān)。其中有10個基因存在2個以上的非沉默突變，包括TP53，ARID2，ARID1A等。為了確定哪個突變基因在肝癌轉(zhuǎn)移中發(fā)揮關(guān)鍵作用，研究人員進(jìn)一步在大量肝癌樣本中對這10個突變基因進(jìn)行評估。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在110份HBV陽性肝癌中有14例（約占13%）ARID1A基因發(fā)生了突變。此外，研究人員采用RNA干擾技術(shù)評估了91個已證實存在突變的基因?qū)Ω伟┘?xì)胞生長的影響。結(jié)果表明其中有7個基因，包括VCAM1和CDK14可能與肝癌細(xì)胞生長和浸潤能力密切相關(guān)。ARID1A基因負(fù)責(zé)編碼SWI/SNF染色質(zhì)重塑復(fù)合物的一個元件。VCAM1除了突變外，還在多數(shù)肝癌樣本中表達(dá)下降。而與細(xì)胞增殖相關(guān)CDK14基因突變則會增強(qiáng)該基因功能，導(dǎo)致細(xì)胞生長加快，促進(jìn)轉(zhuǎn)移，可能是肝癌治療新靶標(biāo)。
這一研究為我們提供了可能與中晚期肝癌相關(guān)的體細(xì)胞突變的圖譜，并為人們發(fā)現(xiàn)了解肝癌發(fā)生、轉(zhuǎn)移機(jī)制提供了重要線索。
全文：Jian Huang, Qing Deng,Qun Wang,Kun-Yu Li,Ji-Hong Dai,Niu Li,Zhi-Dong Zhu,Bo Zhou,Xiao-Yan Liu,Rui-Fang Liu,Qian-Lan Fei,Hui Chen,Bing Cai,Boping Zhou,Hua-Sheng Xiao,Lun-Xiu Qin,Ze-Guang Han. Exome sequencing of hepatitis B virus–associated hepatocellular carcinoma. Nature Genetics(2012).doi:10.1038/ng.2391
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