生物通報(bào)道  近日中科院上海藥物研究所/國家新藥篩選中心的研究人員在小分子化合物提高iPS誘導(dǎo)效率的研究中取得突破性研究成果，相關(guān)研究論文發(fā)表在重要核心期刊《Cell Research 》上。

《Cell Research》雜志于1990年創(chuàng)刊，2001年首次獲得影響因子，創(chuàng)造了中國人創(chuàng)辦與出版的科技期刊首次突破2分的歷史紀(jì)錄。這份雜志由中國科學(xué)院上海生命科學(xué)研究院生物化學(xué)與細(xì)胞生物學(xué)研究所與中國細(xì)胞生物學(xué)學(xué)會(huì)共同主辦，2006年與國際著名的自然出版集團(tuán)合作，通過為優(yōu)秀論文開辟快速審理的綠色通道，國際編委協(xié)助組織專題稿件，期刊發(fā)表的優(yōu)秀原創(chuàng)論文推薦到頂級(jí)學(xué)術(shù)期刊點(diǎn)評(píng)欄目等。并且在之后的這些年里，影響因子逐步提升，今年其影響因子達(dá)增長(zhǎng)至9.417，位于國際細(xì)胞生物學(xué)領(lǐng)域核心期刊前10%。

文章的通訊作者是中科院上海藥物研究所/國家新藥篩選中心的白人計(jì)劃女博士謝欣，本研究工作得到中科院干細(xì)胞先導(dǎo)專項(xiàng)及科技部重大科學(xué)研究計(jì)劃的支持。

干細(xì)胞具有在體外大量增殖和分化為多種細(xì)胞的潛能，可為再生醫(yī)學(xué)的替代療法提供充足的細(xì)胞來源。2006年以來，日美科學(xué)家利用病毒載體轉(zhuǎn)染不同轉(zhuǎn)錄因子（Oct4, Sox2, Klf4, c-Myc等），成功將體細(xì)胞重編程為誘導(dǎo)多能干細(xì)胞（iPS）。iPS細(xì)胞具有和胚胎干細(xì)胞類似的功能，卻繞開了胚胎干細(xì)胞研究一直面臨的倫理和法律等諸多障礙，因此在醫(yī)療領(lǐng)域的應(yīng)用前景非常廣闊。然而病毒載體及原癌基因的應(yīng)用使iPS的安全性受到質(zhì)疑；而且iPS的誘導(dǎo)效率也有待進(jìn)一步提高。因此科學(xué)家們一直致力于尋找新的方法來減少轉(zhuǎn)錄因子的數(shù)量、避免轉(zhuǎn)錄因子的整合并提高的重編程效率。

博士生王荃、許新秀等在篩選了近兩千個(gè)小分子化合物后發(fā)現(xiàn)，用于抗抑郁和治療躁狂的老藥LiCl能顯著增加iPS克隆數(shù)。在小鼠體細(xì)胞重編程過程中，LiCl能提高四因子誘導(dǎo)效率5倍，三因子誘導(dǎo)效率近60倍，使重編程效率接近15%。在人體細(xì)胞重編程過程中，LiCl可有效提高Oct4單因子誘導(dǎo)人iPS的成功率。機(jī)理研究揭示，LiCl的促重編程作用并非主要通過對(duì)GSK3b的抑制。與其他GSK3b抑制劑不同，LiCl不僅能增加干細(xì)胞基因Nanog的表達(dá)，還能提高Nanog的轉(zhuǎn)錄活性。LiCl還能通過降低H3K4特異性組蛋白去甲基化酶LSD1的表達(dá)來改變細(xì)胞的表觀遺傳修飾，從而提高細(xì)胞重編程效率。

本研究不僅發(fā)現(xiàn)了有效提高重編程效率的小分子化合物，也部分揭示了重編程的機(jī)理，還為老藥新用提出了新的思路。

 Lithium, an anti-psychotic drug, greatly enhances the generation of induced pluripotent stem cells

Somatic cells can be reprogrammed  into  induced pluripotent stem cells  (iPSCs) by defned  factors. The  low effciency of reprogramming and genomic integration of oncogenes and viral vectors limited the potential application of iPSCs. Here we report that Lithium (Li), a drug used to treat mood disorders, greatly enhances iPSC generation from both mouse embryonic fbroblast and human umbilical vein endothelial cells. Li facilitates iPSC generation with one(Oct4) or two factors (OS or OK). The effect of Li on promoting reprogramming only partially depends on its major target GSK3β. Unlike other GSK3β inhibitors, Li not only increases the expression of Nanog, but also enhances the transcriptional activity of Nanog. We also  found  that Li exerts  its effect by promoting epigenetic modifcations via downregulation of LSD1, a H3K4-specifc histone demethylase. Knocking down LSD1 partially mimics Li’s effect in enhancing reprogramming. Our results not only provide a straightforward method to improve the iPSC generation effciency, but also identifed a histone demethylase as a critical modulator for somatic cell reprogramming.

作者簡(jiǎn)介：

謝欣

1996 年畢業(yè)于北京大學(xué)化學(xué)系，獲理學(xué)學(xué)士學(xué)位，同年赴美學(xué)習(xí)研究生課程，并于 2002 年獲得美國新澤西醫(yī)科和牙科大學(xué)神經(jīng)科學(xué)專業(yè)的博士學(xué)位。隨后，轉(zhuǎn)入新澤西醫(yī)學(xué)院從事神經(jīng)生物學(xué) 方面的 博士后研究工作。2004 年加入國家新藥篩選中心擔(dān)任模型建立 II 部主管，從事基于 G 蛋白偶聯(lián)受體的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路研究及高通量 / 高內(nèi)涵藥物篩選模型建立及應(yīng)用工作。 2005 年入選上海市 “ 浦江人才計(jì)劃 ” ，中國科學(xué)院 “ 百人計(jì)劃 ” （ 2006 年獲擇優(yōu)資助），中國科學(xué)院上海藥物研究所研究員。
 
研究方向：

基于G蛋白偶聯(lián)受體的創(chuàng)新藥物發(fā)現(xiàn)及研究:
G蛋白偶聯(lián)受體家族（G-Protein-Coupled Receptor, GPCR）是人體內(nèi)最大的膜受體蛋白家族。目前已知有近一千個(gè)基因編碼GPCR。GPCR都具有典型的七次跨膜結(jié)構(gòu)，對(duì)多種細(xì)胞外刺激如光、氣味、離子、神經(jīng)遞質(zhì)、趨化因子、脂類、肽類和激素等產(chǎn)生反應(yīng)，介導(dǎo)多種重要的生理功能。GPCR在信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的源頭位置及其介導(dǎo)的生理功能的多樣性使其成為最具開發(fā)潛力的藥物作用靶點(diǎn)，目前市場(chǎng)上有約40％的藥物是直接或間接作用與GPCR的。