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導言：如何加速藥物研發(fā)進程？何種利器可解決藥物開發(fā)的瓶頸？如何在寶貴而豐富的天然藥物資源中開發(fā)出現(xiàn)代化新藥？單抗、疫苗、重組蛋白等大分子藥物爆發(fā)式增長，您期待最快速開發(fā)出新藥從而占據(jù)一席之地嗎？
Molecular Devices公司針對藥物開發(fā)過程中的最關鍵步驟提供了完整的解決方案。
藥物篩選，就是對可能作為藥用的物質進行初步藥理活性的檢測和試驗。對創(chuàng)新藥物來講，篩選是必不可少的手段和途徑，特別是當代創(chuàng)新藥研究競爭十分劇烈，其中競爭的焦點就在于新藥篩選，低耗、高效率篩選出新藥是問題的核心，其目標是縮短新藥發(fā)現(xiàn)的過程。Molecular
Devices公司一直致力于為傳統(tǒng)的小分子和大分子藥物開發(fā)提供革新性的解決方案。其產品以高通量、節(jié)省成本、高自動化、高穩(wěn)定性、容易操作使用等特點著稱于業(yè)內，被業(yè)內公認為高通量藥物篩選技術領域的領導者。
全球任一大型的藥物研發(fā)公司中，都能找到Molecular Devices的儀器和試劑。Molecular Devices在藥物篩選領域中的“領導者”頭銜是我們的客戶賦予的，也是客戶跟我們的長期合作過程中對我們的期望。Molecular Devices的理念是不斷滿足用戶需求的同時始終關注用戶的成功。
藥物篩選，就是對可能作為藥用的物質進行初步藥理活性的檢測和試驗。對創(chuàng)新藥物來講，篩選是必不可少的手段和途徑，特別是當代創(chuàng)新藥研究競爭十分劇烈，其中競爭的焦點就在于新藥篩選，低耗、高效率篩選出新藥是問題的核心，其目標是縮短新藥發(fā)現(xiàn)的過程。Molecular
Devices公司一直致力于為傳統(tǒng)的小分子和大分子藥物開發(fā)提供革新性的解決方案。其產品以高通量、節(jié)省成本、高自動化、高穩(wěn)定性、容易操作使用等特點著稱于業(yè)內，被業(yè)內公認為高通量藥物篩選技術領域的領導者。全球任一大型的藥物研發(fā)公司中，都能找到Molecular Devices的儀器和試劑。Molecular Devices在藥物篩選領域中的“領導者”頭銜是我們的客戶賦予的，也是客戶跟我們的長期合作過程中對我們的期望。Molecular Devices的理念是不斷滿足用戶需求的同時始終關注用戶的成功。
GPCRs已經(jīng)成為藥物篩選的第一大類靶點
GPCRs超家族共有600-1000種蛋白，是目前已知的具有治療前景的最大的一類分子作用靶蛋白。目前的藥物篩選中有40%是針對GPCRs的篩選，且市售的藥物中有超過50%的藥物是通過GPCRs發(fā)揮藥效的。GPCRs已經(jīng)成為藥物篩選的第一大類靶點。
GPCRs即與G蛋白偶聯(lián)受體，G蛋白(GTP結合蛋白)包含三個亞基：α、β和γ，形成三聚體。Gα的不同亞型Gαs，Gαi和Gαq激活后會產生不同的生物學效應，因此通過對激活后會產生的生物學產物的檢測，可達到篩選GPCRs的目的。目前市場上對GPCRs的篩選方法眾多，包括同位素標記法、熒光標記法、抗體標記法等等。通過不懈的努力，Molecular Devices也為GPCRs為靶點的藥物篩選做出了獨有的貢獻。
一. 通過Gq通路檢測的方法：
1. 細胞內鈣離子濃度變化熒光檢測法
2. HTRF IP1檢測法
二. 通過Gi和Gs通路檢測的方法：
1. 通過LiveWare Cell Lines檢測細胞內鈣離子濃度變化
2. CatchPoint? cAMP檢測法
三. 通過形態(tài)學對所有類型GPCRs進行篩選
GPCRs超家族共有600-1000種蛋白，是目前已知的具有治療前景的最大的一類分子作用靶蛋白。目前的藥物篩選中有40%是針對GPCRs的篩選，且市售的藥物中有超過50%的藥物是通過GPCRs發(fā)揮藥效的。GPCRs已經(jīng)成為藥物篩選的第一大類靶點。
GPCRs即與G蛋白偶聯(lián)受體，G蛋白(GTP結合蛋白)包含三個亞基：α、β和γ，形成三聚體。Gα的不同亞型Gαs，Gαi和Gαq激活后會產生不同的生物學效應，因此通過對激活后會產生的生物學產物的檢測，可達到篩選GPCRs的目的。目前市場上對GPCRs的篩選方法眾多，包括同位素標記法、熒光標記法、抗體標記法等等。通過不懈的努力，Molecular Devices也為GPCRs為靶點的藥物篩選做出了獨有的貢獻。
一. 通過Gq通路檢測的方法：
1. 細胞內鈣離子濃度變化熒光檢測法
2. HTRF IP1檢測法
二. 通過Gi和Gs通路檢測的方法：
1. 通過LiveWare Cell Lines檢測細胞內鈣離子濃度變化
2. CatchPoint? cAMP檢測法
三. 通過形態(tài)學對所有類型GPCRs進行篩選
離子通道成為藥物篩選的第三大靶點
1. 鈣敏感熒光染料
2. 電壓敏感熒光染料
二. 膜片鉗技術篩選離子通道
1. 使用IonWorks Barracuda 高通量膜片鉗系統(tǒng)篩選離子通道
2. 利用 IonFlux 研究離子通道
3. 手動膜片鉗系統(tǒng)
離子通道是一類由基因編碼，位于細胞膜上的跨膜蛋白，是各種無機離子跨膜被動運輸?shù)耐贰Ｒ蚧蛲蛔兓蛩幬镒饔枚鴮е碌碾x子通道結構改變和功能障礙與一系列疾病的發(fā)生和發(fā)展有關，被稱作離子通道病。近年來，以離子通道為靶點的藥物開發(fā)也越來越受關注，成為藥物篩選的第三大靶點。
另一方面，在藥物早期的安全性篩選過程中，對hERG通道的毒副作用檢測已經(jīng)變成必需的步驟。目前發(fā)現(xiàn)幾乎所有的臨床藥物所至的LQT或者TdP都作用于hERG，且導致hERG抑制的藥物在化學結構上沒有明顯的共性，從而很難預測，僅有通過實驗的方式給予解決。2004年,
ICH和美國FDA都頒布關于非臨床檢測Ikr(其中主要是hERG)的規(guī)章，要求藥物上市時必須提供作用于離子通道的電流變化數(shù)據(jù)，否則新藥不得用于臨床。為此,新的早期藥物安全評測方式需要引入制藥研發(fā)過程中，以便及早發(fā)現(xiàn)候選化合物潛在的心臟毒性，盡可能減少新藥研發(fā)的投資與風險。
一.
熒光染料標記法1. 鈣敏感熒光染料
2. 電壓敏感熒光染料
二. 膜片鉗技術篩選離子通道
1. 使用IonWorks Barracuda 高通量膜片鉗系統(tǒng)篩選離子通道
2. 利用 IonFlux 研究離子通道
3. 手動膜片鉗系統(tǒng)
蛋白激酶已成為藥物篩選領域中第二大類藥物篩選靶點
十多年前當人類基因組剛剛發(fā)布的時候，在成千上萬的蛋白庫中理論預測可能為激酶的蛋白大概500種以上。在已公認的藥物靶點中，蛋白激酶已成為藥物篩選領域中第二大類藥物篩選靶點。
傳統(tǒng)研究激酶、磷酸酶和磷酸二酯酶活性的實驗方法有兩種：一是通過放射性同位素標記，另一種是高特異性的抗體標記；前者存在安全和廢棄處理的問題，而后者則有昂貴和費時的問題。為了解決這些現(xiàn)存問題，Molecular
Devices推出了專利的IMAP?技術，一種基于磷酸基團檢測的非放射性和均相分析方法。IMAP技術不是基于特異抗體的技術，而是一種通用技術平臺，可應用于任何激酶、磷酸酶和磷酸二酯酶的檢測。另外，為了幫助研究者來選擇合適的激酶底物，Molecular Devices還開發(fā)了IMAP Substrate Finder
Kits可以快速準確地在384微孔板中檢測一種或幾種激酶相對于多種多肽底
物的活性。
神經(jīng)遞質轉運體的功能失調是神經(jīng)抑制和退行性疾病，如Alzheimer和Parkinson形成的重要原因。脂肪酸在多個細胞生物學過程中都發(fā)揮重要作用，如線粒體的氧化過程，生物膜的合成過程和能量的儲存過程等。
常規(guī)篩選神經(jīng)遞質轉運體和脂肪酸轉運體的方法都是同位素標記法和復雜的熒光標記法，這些方法或需要通量較低的熒光激活的細胞分選過程，或需要洗滌，損傷細胞。Molecular
Devices為膜轉運體的制藥領域的研究者提供了兩類試劑盒：神經(jīng)遞質攝取轉運體試劑盒和QBTTM脂肪酸攝取轉運體試劑盒。兩類試劑盒都是同源、免洗、用于活細胞熒光檢測的，可擴展到高通量篩選。
讓中藥走出國,必須運用現(xiàn)代科學技術研制、開發(fā)現(xiàn)代中藥
中醫(yī)藥是中華民族在與疾病長期斗爭過程中積累的寶貴財富，是中華民族優(yōu)秀文化的重要組成部分。中藥以其豐富的資源、獨特的療效、毒副作用少等特點，已引起世界各國的關注；一些國家正投入大量資金和人力開始了天然藥物的研究、開發(fā)和利用。
中醫(yī)藥是中華民族在與疾病長期斗爭過程中積累的寶貴財富，是中華民族優(yōu)秀文化的重要組成部分。中藥以其豐富的資源、獨特的療效、毒副作用少等特點，已引起世界各國的關注；一些國家正投入大量資金和人力開始了天然藥物的研究、開發(fā)和利用。
實現(xiàn)中藥現(xiàn)代化，讓中藥走出國，必須運用現(xiàn)代科學技術研制、開發(fā)現(xiàn)代中藥。中藥現(xiàn)代化是指將傳統(tǒng)中藥的特色和優(yōu)勢與現(xiàn)代科學技術相結合，按照國際認可的標準規(guī)范等對中藥進行研究、開發(fā)、生產、管理，并適應當今社會發(fā)展需求。
認識中草藥本質的關鍵主要包括兩個方面，即藥效物質基礎和藥效物質的作用機理。Molecular
Devices為中藥和天然藥物現(xiàn)代化提供的解決方案有：
一． 高通量靶點篩選確認技術及其在中藥現(xiàn)代化中的應用
二． 高通量篩選技術及其在中藥現(xiàn)代化中的應用
三． 高通量藥效評價技術及其在中藥現(xiàn)代化中的應用
四． 高通量安全性和毒性評價技術及其在中藥現(xiàn)代化中的應用
一． 高通量靶點篩選確認技術及其在中藥現(xiàn)代化中的應用
二． 高通量篩選技術及其在中藥現(xiàn)代化中的應用
三． 高通量藥效評價技術及其在中藥現(xiàn)代化中的應用
四． 高通量安全性和毒性評價技術及其在中藥現(xiàn)代化中的應用
Molecular Devices提供了一系列高效解決方案
抗體的不同研發(fā)階段，Molecular Devices提供了從微生物克隆到細胞克隆篩選，以及細胞生長監(jiān)控等一系列高通量、自動化解決方案，解決了抗體藥物研發(fā)最關鍵的瓶頸問題。
抗體藥物篩選常用方法有兩個：第一個方法即噬菌體展示。構建噬菌體庫，然后從噬菌體庫中直接篩選針對抗原具有特異性的全人源抗體片段克隆，已經(jīng)成為目前抗體藥物篩選比較流行的技術。為了提高篩選到陽性克隆的成功率，通常構建的噬菌體庫要達到足夠的庫容。目前，噬菌體庫可以達到109–1011個克隆的庫容，從這個龐大的庫里篩選目標克隆，無異于沙里淘金。所以，一個自動化的系統(tǒng)用于篩選和管理整個過程就顯得非常必要。QPix400系統(tǒng)正好能夠滿足這種需求，它是目前最專業(yè)的微生物克隆篩選平臺。噬菌體庫篩選也是QPix400系統(tǒng)的一個主要運用方向。
第二個方法即傳統(tǒng)的雜交瘤技術。不管使用傳統(tǒng)小鼠還是轉基因小鼠，雜交瘤技術首先需要使用目標抗原免疫小鼠，將小鼠脾細胞和瘤細胞融合，獲得多種特異性的雜交瘤克隆庫。然而，從雜交瘤細胞庫中找到目的抗原特異性雜交瘤克隆是一個費時費力，卻非常關鍵的步驟。在獲得候選克隆之后，為了獲得大量的抗體蛋白，通常需要構建穩(wěn)定細胞系，這是抗體藥物研發(fā)過程中一個必不可少的工作。ClonePix篩選技術避免使用有限稀釋，打破傳統(tǒng)方法的技術限制，大大提高雜交瘤克隆、穩(wěn)定細胞系克隆的篩選效率，使篩選時間縮短一半，產量提高一倍；3周篩選20000個克隆，多項目平行，一步找到想要的克隆。
在篩選細胞克隆的過程中，通常需要對細胞的生長情況進行觀察檢測，獲得細胞的生長密度、生長速度、單克隆性等數(shù)據(jù)。CloneSelect Imager可以代替人工，通過整孔成像，軟件自動分析獲得客觀細胞生長情況數(shù)據(jù)，并能夠對是否為單克隆進行客觀驗證。
抗體的不同研發(fā)階段，Molecular Devices提供了從微生物克隆到細胞克隆篩選，以及細胞生長監(jiān)控等一系列高通量、自動化解決方案，解決了抗體藥物研發(fā)最關鍵的瓶頸問題。
抗體藥物篩選常用方法有兩個：第一個方法即噬菌體展示。構建噬菌體庫，然后從噬菌體庫中直接篩選針對抗原具有特異性的全人源抗體片段克隆，已經(jīng)成為目前抗體藥物篩選比較流行的技術。為了提高篩選到陽性克隆的成功率，通常構建的噬菌體庫要達到足夠的庫容。目前，噬菌體庫可以達到109–1011個克隆的庫容，從這個龐大的庫里篩選目標克隆，無異于沙里淘金。所以，一個自動化的系統(tǒng)用于篩選和管理整個過程就顯得非常必要。QPix400系統(tǒng)正好能夠滿足這種需求，它是目前最專業(yè)的微生物克隆篩選平臺。噬菌體庫篩選也是QPix400系統(tǒng)的一個主要運用方向。
第二個方法即傳統(tǒng)的雜交瘤技術。不管使用傳統(tǒng)小鼠還是轉基因小鼠，雜交瘤技術首先需要使用目標抗原免疫小鼠，將小鼠脾細胞和瘤細胞融合，獲得多種特異性的雜交瘤克隆庫。然而，從雜交瘤細胞庫中找到目的抗原特異性雜交瘤克隆是一個費時費力，卻非常關鍵的步驟。在獲得候選克隆之后，為了獲得大量的抗體蛋白，通常需要構建穩(wěn)定細胞系，這是抗體藥物研發(fā)過程中一個必不可少的工作。ClonePix篩選技術避免使用有限稀釋，打破傳統(tǒng)方法的技術限制，大大提高雜交瘤克隆、穩(wěn)定細胞系克隆的篩選效率，使篩選時間縮短一半，產量提高一倍；3周篩選20000個克隆，多項目平行，一步找到想要的克隆。
在篩選細胞克隆的過程中，通常需要對細胞的生長情況進行觀察檢測，獲得細胞的生長密度、生長速度、單克隆性等數(shù)據(jù)。CloneSelect Imager可以代替人工，通過整孔成像，軟件自動分析獲得客觀細胞生長情況數(shù)據(jù)，并能夠對是否為單克隆進行客觀驗證。
